¿Pueden las células de la piel modificadas genéticamente proporcionar un tratamiento útil para RDEB?

Contenido:

Título de la concesión: Un estudio prospectivo de fase I de la terapia de fibroblastos autólogos corregidos por el gen COL7A1 mediada por lentivirus en adultos con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (LENTICOL-F)

Investigador: Profesor John McGrath, Profesor de Dermatología Molecular y Dermatólogo Consultor

Co-solicitantes: Profesora Jemima Mellerio, Profesora Waseem Qasim, Dra. Wei-Li Di, Profesor Adrian Thrasher

Instituciones: Instituto de Dermatología e Instituto de Salud Infantil de St John

Subvención: £ 499,320 (01/02/2015 – 31/01/2018) Sohana Research Fund ahora CURE EB

Resumen de laicos

La epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB) es causada por el daño en un gen llamado COL7A1 que controla la producción de una proteína: colágeno tipo 7 (C7) en la piel.

C7 es una importante proteína pegajosa que une las capas externa e interna de la piel a través de estructuras similares a ganchos llamadas fibrillas de anclaje. En RDEB, la falta de C7 provoca ampollas.

Ser capaz de restaurar C7 en la piel RDEB mediante terapia génica conduciría a menos ampollas y una piel más fuerte.

El equipo del St John's Institute desarrolló un enfoque de terapia génica para tratar de restaurar C7 en la piel RDEB. Se llevaron a cabo investigaciones de laboratorio para hacer una copia artificial del gen COL7A1 y administrar el nuevo gen en células de la piel llamadas fibroblastos.

Los fibroblastos son células que normalmente se encuentran en la capa interna de la piel. Pueden producir colágenos y otras proteínas que mantienen la piel saludable.

Una vez que los investigadores establecieron que las células de la piel podían corregirse para producir nuevas proteínas C7, llevaron a cabo las comprobaciones de seguridad esenciales y trabajaron para producir un producto de terapia génica de alto grado que pudiera usarse en personas con RDEB.

Después de completar este trabajo, se estableció el ensayo clínico LENTICOL-F (ver Figura 1) para probar si esta forma de terapia génica era segura para usar en humanos.

 

PARTICIPANTES DEL ESTUDIO E INYECCIONES DE TERAPIA GÉNICA: 

Cuatro personas con RDEB participaron en el estudio y completaron el seguimiento de 12 meses.

Cada participante inscrito en el estudio recibió 3 inyecciones de sus propios fibroblastos que habían sido alterados para incluir el nuevo gen COL7A1.

Las inyecciones se administraron en la parte superior del brazo izquierdo y cada área de inyección celular medía 1 cm x 1 cm.

Las células se prepararon en el Instituto de Salud Infantil y se transportaron al Guy's Hospital, donde se aplicaron las inyecciones.

El objetivo principal era ver si las inyecciones de células eran seguras, por lo que se hizo un seguimiento cuidadoso de los participantes durante un año.

Figura 1: Pasos involucrados en el ensayo LENTICOL-F.

 

RESULTADOS:

Los fibroblastos modificados genéticamente fueron bien tolerados sin efectos adversos. No se detectaron reacciones inmunes frente a la terapia génica administrada.

Con respecto a la eficacia, hubo un aumento significativo de ~1.3 a 26 veces en la producción de proteína C7 en la piel inyectada en comparación con la piel no inyectada en 3 de 4 participantes. Este efecto aún se mantuvo a los 12 meses en 2 de 4 participantes.

La presencia del gen COL7A1 genéticamente modificado en la piel inyectada en el Mes 12 se registró en un sujeto aunque no se detectaron nuevas fibrillas de anclaje maduras.

 

CONCLUSIÓN:

Este es el primer estudio en humanos de una terapia génica de fibroblastos inyectable que demostró ser segura y que potencialmente puede restaurar la proteína C7 que falta en la piel de las personas con RDEB.

Estos hallazgos indican que la terapia génica de fibroblastos puede ser prometedora como una terapia potencialmente efectiva para RDEB y proporcionar una justificación para realizar ensayos clínicos más grandes para una evaluación adicional.

Los resultados de este estudio han sido publicados en The Journal of Clinical Investigation Insight:

https://insight.jci.org/articles/view/126243

 

¿Qué es importante en esta investigación?

El Dr. Su Lwin, registrador de dermatología en Guy's and St Thomas' y miembro honorario de investigación clínica del grupo de enfermedades genéticas de la piel del King's College de Londres, y quien fue el principal investigador del ensayo LENTICOL-F, dijo: "Este es el primer estudio en humanos que demuestra que los propios fibroblastos del paciente modificados genéticamente, las células de la piel más comunes que producen la proteína C7 faltante, son seguros y pueden ser prometedores como una terapia eficaz para las personas con RDEB, pero se necesitan ensayos más grandes para una evaluación adicional en primera instancia".

El profesor John McGrath, investigador principal del ensayo LENTICOL-F, agregó: “La terapia génica es muy prometedora para mejorar la piel de las personas que viven con EB. Este ensayo clínico ha generado importantes datos de seguridad y nos anima a expandir nuestro trabajo de terapia génica para desarrollar tratamientos más efectivos para la EB”.

John McGrath MD FRCP FMedSci

Biografía del investigador

John McGrath MD FRCP FMedSci

John McGrath ocupa la Cátedra Mary Dunhill de Medicina Cutánea en el Instituto de Dermatología de St John's, King's College London, y es Jefe de Departamento del Instituto de Dermatología de St John's y su Unidad de Enfermedades Genéticas de la Piel, así como Dermatólogo Consultor Honorario de Guy's y St Thomas' NHS Foundation Trust en Londres. Sus principales intereses son la genética y la medicina regenerativa y su impacto en la dermatología y las enfermedades de la piel. Está involucrado en varias iniciativas de secuenciación de próxima generación para mejorar el diagnóstico de genodermatosis y también es investigador principal de una serie de ensayos clínicos de fase temprana de terapias celulares y génicas para pacientes con enfermedades hereditarias de la piel.