Desarrollar terapias que combinen la terapia génica ex vivo con el trasplante de células madre para la EB de unión

Contenido:

Combinación de terapia génica ex vivo con trasplante de células madre para la epidermólisis ampollosa de la unión

Investigador: Profesor Johann W Bauer, Jefe, EB House/División de Dermatología Experimental

Institución: División de Dermatología Experimental y EB House Austria, Departamento de Dermatología, Austria

Conceder: 260,000 € - Completado

Resumen de laicos

Este grupo ha reunido a tres prestigiosas unidades de investigación en Europa: The EB House, Universidad de Salzburgo en Austria; El Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad de Módena en Italia y la Medizinische Hochschule Hanover, el centro de medicina de trasplantes más grande de Alemania, colaborarán en importantes investigaciones sobre la EB.

Los centros tienen una sólida experiencia en el cultivo de tejidos humanos en el laboratorio, incluido el cultivo de piel humana para producir láminas de células de la piel que se pueden usar para el tratamiento de quemaduras grandes de piel de espesor total. También son expertos en tecnología genética, que implica el uso de virus inofensivos para transportar genes a una célula que luego se incorporan al ADN de la propia célula. Los virus capaces de transportar ADN a las células se denominan vectores.

El objetivo del proyecto titulado “Combinando la terapia génica ex vivo con el trasplante de células madre para la epidermólisis ampollosa de la unión” fue desarrollar herramientas seguras para la implicación de un ensayo clínico para pacientes nH-JEB con mutaciones en el COL17A1 gene. Ensayos similares en Italia y Austria mostraron el éxito de este enfoque para el Laminina B3 gene. La evaluación clínica mostró una piel estable hasta por 7 años y el análisis biológico molecular reveló que la proteína introducida por la terapia también se expresaba (lo que indica un efecto a largo plazo de la corrección de las células madre de la piel).

Uno de los primeros pasos de este proyecto fue desarrollar una forma segura de integrar la secuencia genética correcta en las células de los pacientes. Los vectores virales son una tecnología utilizada para hacer esto y se llevaron a cabo pruebas de seguridad para posibles vectores candidatos para el ensayo clínico y los vectores se seleccionaron por su alto perfil de seguridad.

Se diseñó un vector retroviral particular que lleva el ADN de COL17A1. Este era un tipo de vector que ya se había utilizado en estudios anteriores y que demostró ser eficiente y seguro. Los queratinocitos JEB (deficientes en proteína de colágeno tipo XVII) en cultivos celulares tratados con este vector mostraron una restauración de la expresión de proteína comparable a las células no EB. Sin embargo, esta corrección no influyó en la vitalidad o el crecimiento de las células. Para evaluar si este vector sería adecuado para el ensayo clínico aspirado, se realizó una validación de seguridad. También las células involucradas con este tipo de vector mostraron un perfil de seguridad muy alto. 

En base a estos resultados, se seleccionó el vector retroviral que lleva el ADNc de COL17A1 para el ensayo clínico. Con este vector, las células de los pacientes se corrigieron, lo que significa que la secuencia de ADN les permite producir una proteína estable y funcional. Estas células corregidas se utilizarán para hacer crecer láminas de piel, que se trasplantarán a áreas muy afectadas del paciente y formarán allí una piel estable y saludable. Los documentos relacionados se enviaron a varias autoridades reguladoras y se esperan los resultados en los próximos meses. Un pequeño número de pacientes que cumplen los criterios de inclusión ya han sido informados sobre el estudio. Se estima que el cribado comenzará a finales de 2017 y los primeros trasplantes están previstos para 2018.

En resumen, este trabajo estableció una forma segura y eficiente de corregir las células de pacientes con JEB y logró un protocolo de ensayo clínico, que probablemente comience a reclutar pacientes dentro de este año con la esperanza de mejorar su calidad de vida con la reparación parcial de la estabilidad de la piel. 

¿Qué es importante en esta investigación?

“Este trabajo preliminar nos ha permitido incluir nuevas pruebas de seguridad para nuestros pacientes tratados con terapia génica/células madre ex vivo. Además, se ha establecido el conocimiento sobre un vector de terapia génica eficaz para la corrección de pacientes con JEB deficientes en colágeno tipo XVII. Sobre la base de este conocimiento, ahora estamos listos para seguir adelante con más ensayos".

profesor johann bauer

Biografía del investigador

El Prof. Johann Bauer es jefe del Departamento de Dermatología del Hospital Universitario de Salzburgo. Creó y ha dirigido el grupo de investigación de EB-house Salzburg, que hasta ahora consta de más de 20 científicos que trabajan en la investigación de EB. Su principal interés es el desarrollo de una terapia génica segura y aplicable para todas las formas de EB. Además, el grupo de Salzburgo trabaja en enfoques basados ​​en moléculas pequeñas para aliviar los síntomas de la EB con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes y en el desarrollo de terapias para los carcinomas de células escamosas agresivos asociados con RDEB.