Definición del papel de kindlin-1 en la regulación de la estabilidad de los microtúbulos y la mitosis

Contenido:

Comprender más sobre el tipo de epidermólisis ampollosa, Síndrome de Kindler

Investigador: Profesora Valerie Brunton, Profesora de Terapéutica del Cáncer

Institución: Centro de Investigación del Cáncer de Edimburgo, Instituto de Genética y Medicina Molecular, Universidad de Edimburgo

Subvención: £ 191,838 Completado

Sobre el síndrome de Kindler

El síndrome de Kindler (KS), llamado así por el médico que lo describió por primera vez, es un tipo de epidermólisis ampollosa (EB) en el que la piel es frágil, sensible a la luz y ampollas en respuesta a un traumatismo. A medida que la persona envejece, su piel se adelgaza, haciéndola vulnerable al daño. Los pacientes con KS también son más susceptibles a desarrollar un tipo de cáncer de piel llamado carcinoma de células escamosas. El KS es causado por la herencia de una falla en un gen llamado TIPO1 (o FERMT1) que normalmente controla la producción de una proteína: Kindlin-1. Esta proteína en particular es importante en los procesos de división celular (conocidos como mitosis) y el crecimiento de las células de la piel. El gen defectuoso producirá una proteína Kindlin-1 que no funciona correctamente, lo que contribuye a la piel delgada y frágil. Sin embargo, la forma en que Kindlin-1 contribuye a estos procesos a nivel molecular aún no se comprende completamente.  

Objetivos de la Investigación

Se entiende que Kindlin-1 es una proteína 'adaptadora', lo que significa que funciona uniéndose a otras proteínas en la célula. Este proyecto quería comprender cómo interactúa Kindlin-1 con otras proteínas involucradas en la división celular. El grupo tiene técnicas disponibles en su laboratorio que les ha permitido identificar qué proteínas interactúan entre sí y también en qué lugar dentro de la célula tienen lugar las interacciones.

Las células normales de la piel se compararon con las de personas con KS para obtener información sobre los pasos de la división celular que no funcionan correctamente en la piel del KS. Trabajar para aumentar nuestra comprensión de cómo funciona Kindlin-1 contribuye a nuestra capacidad para idear formas en que podemos tratar esta enfermedad.

Resultados de esta investigación

Las observaciones iniciales mostraron que la falta de Kindlin-1 redujo la cantidad de células que pueden pasar por la división celular (mitosis) y, por lo tanto, multiplicarse, lo que podría explicar la piel delgada (atrófica) que se observa en los pacientes con KS. La investigación adicional sobre el proceso de división celular reveló que Kindlin-1 controla la estabilidad de los microtúbulos. Los microtúbulos están involucrados en el mantenimiento de la estructura de la célula y son el componente principal del "huso" mitótico y son necesarios para separar los cromosomas durante la mitosis, lo que permite que las células se dividan con éxito y correctamente. El huso mitótico tenía una mayor probabilidad de estar mal orientado e inestable en las células que carecían de Kindlin-1. Kindlin-1 es importante ya que ayuda a proporcionar estabilidad al unirse a los microtúbulos, lo que es fundamental para mantener la estructura de la célula y la división celular. En el KS, donde la piel de un paciente no tiene Kindlin-1, hay una división celular reducida, menos células que ahora sabemos que pueden resultar en una piel delgada o atrófica.

Para comprender mejor a qué otras proteínas se une Kindlin-1 durante la división celular; el equipo ha llevado a cabo un análisis exhaustivo. Habiendo identificado socios de unión de Kindlin-1, han establecido que Kindlin-1 se une a un regulador clave de la progresión del ciclo celular llamado CDK. CDK controla el tránsito de las células a través del ciclo celular, que es el proceso mediante el cual las células se dividen.

También encontraron que las células de la piel de los pacientes con KS son más sensibles al daño ultravioleta (UV). La radiación ultravioleta (luz solar) daña el ADN y hace que las células mueran, y Kindlin-1 puede proteger a las células de este daño. Los pacientes con KS tienen una mayor fotosensibilidad, lo que significa que son más sensibles a la luz ultravioleta. Se cree que Kindlin-1 protege la piel del daño de los rayos UV al activar las vías de supervivencia en las células. Estas vías de supervivencia son una serie de proteínas vinculadas dentro de las células y su actividad envía señales de supervivencia a las células. El equipo identificó una de esas proteínas llamada ERK que está involucrada en esta vía de supervivencia donde la actividad está regulada por Kindlin-1. 

Conclusión de esta investigación

Si bien el equipo ha aprendido más sobre los procesos celulares involucrados en el KS, ahora necesitan establecer si algunas de estas proteínas o marcadores afectan la fragilidad de la piel del KS y cómo lo hacen. El equipo espera que al identificar proteínas o marcadores que respalden la estabilidad o supervivencia celular, esto nos permita identificar objetivos para el tratamiento en el futuro.

Kindlin-1

Kindlin-1 se asocia con microtúbulos en el huso mitótico - Cortesía del profesor Brunton

 

¿Qué es importante en esta investigación?

Nuestra investigación ha identificado cómo Kindlin-1 controla procesos importantes en las células que les permiten crecer y también protegerse del daño de los rayos UV. Ahora necesitamos entender cómo podemos restaurar estos procesos en personas con KS para proporcionar los tratamientos que tanto necesitan.

Profesor Valerie Brunton

Biografía del investigador

La profesora Valerie Brunton es presidenta de Terapéutica del Cáncer en la Universidad de Edimburgo. Sus intereses son comprender la biología del síndrome de Kindler, la atrofia (debilitamiento) de la piel y la fotosensibilidad con un mayor riesgo de desarrollar cáncer cutáneo de células escamosas. Su investigación tiene como objetivo identificar las vías moleculares clave que subyacen a la patología del síndrome de Kindler para ayudar a identificar formas de tratar esta enfermedad.