Disección del papel de los componentes de la membrana basal en un modelo de xenoinjerto de SCC cutáneo

Contenido:

Solicitante: Profesora Edel Ann O'Toole, Profesora de Dermatología Molecular, Dermatóloga Consultora Honoraria

Institución: Centro de Investigaciones Cutáneas, Instituto Blizard de Ciencias Celulares y Moleculares Universidad Queen Mary de Londres

Subvención: £ 173,877 - (01/01/2011 - 01/05/2015)

Resumen de laicos

El colágeno tipo VII (ColVII) es una molécula responsable de la adherencia de la parte superior (epidermis) a la parte inferior (dermis) de la piel. Los pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB) tienen niveles reducidos o ausentes de ColVII debido a un error en su ADN. Como resultado, los pacientes tienen ampollas y cicatrices en la piel, así como un riesgo mucho mayor de un tipo de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas (SCC). Los pacientes desarrollan SCC en áreas de cicatrización ya en la tercera década de vida, y muchos mueren dentro de los 5 años posteriores a la extracción de su primer SCC.

En este estudio, los investigadores analizaron el efecto de los niveles reducidos/ausentes de ColVII en el comportamiento del SCC cutáneo utilizando ARN de interferencia (RNAi), una técnica en la que las células SCC se manipulan en el laboratorio para perder la expresión de ColVII. Demostraron que las células SCC sin ColVII tenían un mayor potencial de migración e invasión, lo que sugiere que tienen una mayor tendencia a la metástasis, es decir, se propagan a áreas fuera de la piel.

También se observaron otros aspectos relacionados con la formación del cáncer como la diferenciación desorganizada (un proceso fisiológico en el que las células de la parte inferior de la epidermis se comprometen a moverse hacia la superficie a través de cambios progresivos y suele estar desregulado en el cáncer de piel), y niveles anormales de moléculas conocidas para “ayudar” a las células cancerosas a invadir. Una molécula conocida como TGF-beta parece estar implicada en el cáncer de piel en células con pérdida de ColVII. Desempeñaron in vivo experimentos y pudieron demostrar que las células que no expresan ColVII invaden más y expresan niveles más altos de TGF-beta y otras moléculas relevantes para la invasión celular, lo que confirma los resultados anteriores.

También han demostrado en el laboratorio y en in vivo modela que la pérdida de ColVII aumenta la angiogénesis, un proceso en el que se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes. La angiogénesis tiene un papel crucial en el desarrollo del tumor, ya que “ayuda” a las células tumorales a sobrevivir mediante el suministro de oxígeno y nutrientes. Los cambios observados se confirmaron en secciones de piel de pacientes con RDEB SCC. Más recientemente, pudieron inyectar ColVII recombinante humano (conocido por ser idéntico al ColVII humano nativo) y revertir la formación de vasos sanguíneos, lo que confirma aún más el papel de ColVII en la angiogénesis.

Estudiaron más factores de crecimiento implicados en la angiogénesis e identificaron el factor de crecimiento endotelial vascular como otra molécula pequeña importante expresada por el cáncer de piel en pacientes con RDEB.

El trabajo en este estudio sugiere que la señalización de TGF-beta y el factor de crecimiento endotelial vascular pueden ser objetivos en RDEB SCC. Hay medicamentos existentes que se dirigen a ambas vías y este grupo planea realizar más trabajo para ver si dirigirse a estas vías ayudará a los pacientes con RDEB SCC. La profesora O'Toole y su equipo publicaron un artículo científico en el Journal of the National Cancer Institute en 2016 que describe este trabajo.

La financiación de DEBRA UK realmente ha hecho avanzar nuestra investigación en cáncer de piel y RDEB. Estamos ansiosos por realizar más trabajos para ver si la inhibición de la angiogénesis inhibe el crecimiento tumoral en RDEB. 

Edel O´Toole 

Profesor Edel O'Toole

Biografía del investigador

Edel O'Toole es Profesor de Dermatología Molecular y Director del Centro de Biología Celular e Investigación Cutánea de Barts y la Escuela de Medicina y Odontología de Londres. Se interesó por primera vez en el colágeno y la EB cuando trabajaba con David Woodley en la Universidad Northwestern de Chicago. Su grupo ha trabajado en RDEB y cáncer de piel durante los últimos 10 años y continúa trabajando para comprender más sobre el cáncer de piel en RDEB a fin de encontrar un mejor tratamiento para los pacientes.