Tratamiento del picor DEB con células madre (2022)

En el estudio PRUMEC participaron tres grupos de personas: personas con DEB-pruriginosa, y dos grupos 'de control': personas con DEB (no pruriginosa) y voluntarios sin EB.

Los resultados de comparar muestras de piel y sangre de los tres grupos sugirieron que las respuestas del sistema inmunológico (inflamación) en la piel, más que en la sangre, eran responsables de la picazón. Esta inflamación era de dos tipos clave, uno relacionado con el eccema y el otro relacionado con la psoriasis, lo que sugiere que los medicamentos para estas afecciones podrían reutilizarse de manera efectiva para tratar la picazón por EB.

Los investigadores planean realizar ensayos clínicos para proporcionar evidencia de que estos medicamentos funcionan en la EB para que, en el futuro, puedan obtenerse licencia y usarse de manera rutinaria para mejorar la calidad de vida de la EB.

Los investigadores publicó una reseña en la revista de la Asociación Británica de Dermatología en 2021, así como algunos resultados en un artículo titulado “El perfil transcriptómico de la piel herida con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva destaca las oportunidades de reutilización de fármacos para mejorar la cicatrización de heridas".

Líderes de investigación:
Prof. John McGrath MD FRCP FMedSci es profesor de dermatología molecular en el King's College de Londres y jefe de la Unidad de Enfermedades Genéticas de la Piel, así como dermatólogo consultor jefe en el Instituto de Dermatología de St John, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust en Londres. Anteriormente fue investigador junior de EB financiado por DEBRA y ha trabajado en investigaciones de EB durante más de 25 años. Ahora lidera y colabora en varios proyectos nacionales e internacionales para desarrollar terapias genéticas, celulares, proteicas y farmacológicas que puedan conducir a mejores tratamientos para las personas que viven con EB.

Prof. Jemima Mellerio es dermatólogo consultor y profesor en el Instituto de Dermatología de St John, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Tiene más de 20 años trabajando clínicamente en el campo de la EB y otras enfermedades genéticas de la piel, así como antecedentes de investigación que analizan las bases moleculares de los diferentes tipos de EB y ensayos clínicos de terapias más nuevas para la EB, como fibroblastos y células estromales mesenquimales. terapia. Está dedicada a continuar este trabajo para desarrollar tratamientos más efectivos para todos los tipos de EB.

“Uno de los síntomas más preocupantes en las personas con EB es el picor. Por el momento, sabemos poco sobre las causas del picor y aún menos sobre cómo tratarlo. Estamos encantados de recibir financiación de DEBRA para trabajar en el picor. Estudiaremos a personas con una forma de EB que produce mucho picor, llamada EB pruriginosa. También tenemos previsto llevar a cabo un ensayo clínico con células de médula ósea intravenosas que esperamos que reduzcan el picor y mejoren la piel afectada por EB”.

Profesor John McGrath

Título de la subvención: Evaluación de la eficacia temprana de células estromales mesenquimales alogénicas administradas por vía intravenosa en el prurito en adultos con epidermólisis ampollosa pruriginosa (PRUMEC – PRUSTEM).

Esta beca de investigación se divide en dos etapas: PRUMEC y PRUSTEM.
Etapa 1 – Estudio de casos y controles PRUMEC mecanístico del prurito (picor) en adultos con epidermólisis ampollosa pruriginosa distrófica.
Etapa 2 – PRUSTEM – Evaluación de la eficacia temprana de células estromales mesenquimales alogénicas administradas por vía intravenosa en el prurito en adultos con epidermólisis ampollosa pruriginosa.

Resumen
Esta investigación trata sobre la picazón en la epidermólisis ampollosa (EB). Sabemos que la picazón es un síntoma común y angustiante, y que un mejor control de la picazón es una prioridad de investigación importante para las personas que viven con EB. Por el momento, no se comprende por qué la piel pica en la EB y sabemos que la mayoría de los tratamientos actuales no son particularmente efectivos.
Ensayos clínicos anteriores de una forma de terapia celular tomaron células de la médula ósea (células estromales mesenquimales, MSC) de donantes sanos no emparentados y las infundieron por vía venosa en niños y adultos con EB distrófica recesiva; Estos ensayos se denominaron EBSTEM y ADSTEM y demostraron que las células eran seguras y que en la mayoría de las personas las infusiones de células tenían beneficios positivos para la cicatrización de heridas, el dolor de la piel y la picazón.

Este proyecto investigará los mecanismos subyacentes y el tratamiento potencial para la picazón en la EB se dividirá en dos etapas, PRUMEC y PRUSTEM.

Etapa 1 – PRUMEC

Este es un estudio de casos y controles (un tipo de estudio observacional que involucra a 2 o más grupos) cuyo objetivo es determinar si los grupos tienen resultados diferentes después del estudio. Como se trata de un estudio mecanicista, esto significa que la investigación tiene como objetivo comprender los procesos biológicos detrás del prurito (picazón) e identificar objetivos de tratamiento para ello.
Dado que esta investigación implica estudiar los mecanismos subyacentes del prurito, habrá 3 grupos distintos:

1. De 10 a 30 adultos con epidermólisis ampollosa pruriginosa distrófica (DEB-P), a quienes se les tomarán muestras de piel y sangre y se compararán con,
2. 10-30 adultos con DEB subtipo no pruriginoso (DEB-NP), y
3. 10-30 voluntarios sanos como grupos de control.

Los pacientes reclutados serán emparejados, si es posible, lo más estrechamente posible desde el punto de vista clínico y logístico, según la edad, el sexo, el origen étnico, la gravedad de la EB, el momento de la biopsia y el lugar de la biopsia. Se tomarán cuestionarios y muestras de sangre y piel de cada grupo durante un período de 12 meses. Esto permitirá la comparación entre grupos.

Etapa 2 – PRUSTEM (ensayo de fase I/II)

Esta etapa seguirá a la finalización de PRUMEC, donde el subgrupo de pacientes DEB-P inscritos recibirá un medicamento dependiendo de los resultados de PRUMEC. Los análisis de sangre, cuestionarios y biopsias se repetirán y realizarán como en el estudio PRUMEC y se compararán con las evaluaciones iniciales realizadas en la primera etapa.

El medicamento se presentará en forma de terapia celular en la que hasta 10 adultos con EB pruriginosa recibirán cada uno 3 infusiones de MSC. Este trabajo medirá la picazón utilizando un sistema de puntuación detallado llamado Escala de picazón de Leuven, que ha sido probado previamente en EB. Se examinará la piel y la sangre después de administrar la terapia celular para investigar cómo podrían funcionar las células para reducir la picazón y se compararán con los resultados obtenidos anteriormente.

Los resultados también se compararán con la sangre de 10 personas con DEB-NP y 10 sujetos de control que no tienen EB del estudio PRUMEC. Esos individuos no recibirán terapia con células MSC, pero sus muestras serán útiles para tratar de averiguar qué causa la EB pruriginosa que causa mucha picazón en primer lugar.

El objetivo general de este trabajo es mejorar la comprensión sobre (a) qué causa la picazón en la EB pruriginosa (y potencialmente otras formas de EB), (b) si las infusiones intravenosas de MSC ofrecen un tratamiento útil para las personas con EB pruriginosa y (c ) cómo actúan las MSC para reducir el prurito en la EB pruriginosa. Se espera que los resultados combinados de EBSTEM, ADSTEM y PRUSTEM/PRUMEC definan los beneficios potenciales de esta forma de terapia celular para personas con DEB (y potencialmente otras formas de EB) y proporcionen impulso para el desarrollo de la terapia celular MSC como parte de la atención clínica de rutina para la DEB.

PRUMEC: Un estudio mecanicista de casos y controles del prurito en adultos con epidermólisis ampollosa pruriginosa distrófica.

El picor es uno de los problemas más importantes de las personas con epidermólisis ampollosa (EB). Es particularmente común y grave en el subtipo distrófico de EB (DEB). En las últimas dos décadas se han realizado investigaciones exhaustivas sobre los mecanismos del picor en afecciones cutáneas más comunes, lo que ha aumentado nuestra comprensión y, por lo tanto, la capacidad de desarrollar tratamientos efectivos para ello. Sin embargo, el picor en DEB no se ha estudiado en la misma medida y, lo que es más importante, no existen tratamientos que puedan reducirlo o detenerlo de manera efectiva para este grupo. Por lo tanto, organizamos un estudio de investigación con el objetivo de descubrir qué causa el picor en el subtipo extremadamente pruriginoso de DEB, conocido como pruriginosa. Nuestro objetivo final era identificar vías que podamos atacar y bloquear con medicamentos para aliviar el picor.

Para este estudio, reclutamos participantes en tres grupos: personas con DEB pruriginosa (DEB-P), junto con dos grupos de "control" de personas con DEB sin picazón en la piel y personas sin piel ni otras afecciones médicas (voluntarios sanos, HV). . Los participantes de los grupos de control fueron emparejados con los participantes del DEB-P lo más estrechamente posible en cuanto a edad, género y origen étnico, para que podamos estar seguros de que las diferencias observadas entre los grupos durante los experimentos no podrían haber sido causadas por diferencias en ninguno de estos parámetros entre los grupos. Cada participante completó 2-3 visitas de investigación con nosotros. Durante estos, evaluamos la gravedad y el alcance de la EB en los dos grupos de DEB utilizando una puntuación conocida como EBDASI y pedimos a los participantes de DEB que completaran un cuestionario sobre el impacto de la EB en su calidad de vida (CdV). Los participantes del DEB-P también completaron dos escalas validadas que evalúan aspectos de la picazón, como la gravedad, la frecuencia y la duración, conocidas como Leuven Itch Scale (LIS) y escala 5D. Tomamos muestras de sangre de todos los participantes y biopsias de piel de los participantes que estuvieron felices de que lo hiciéramos. Se realizaron pruebas de detección en sangre para medir marcadores de inflamación y para garantizar que los participantes no tuvieran otros problemas que pudieran causar picazón, como atopia, anomalías en la función hepática o renal. Se tomaron muestras de piel de los participantes DEB-P y DEB-NP de áreas de piel afectadas (lesionadas) y no afectadas (no lesionadas).

Posteriormente hicimos una serie de experimentos tanto en sangre como en piel para determinar los niveles de expresión de genes y proteínas. Luego se compararon estos niveles entre DEB-P y los dos grupos de control.

Se llegaron a varias conclusiones en base a los resultados.

En particular, durante el estudio quedó claro que para las personas con DEB-P la picazón se limita a las áreas de la piel afectadas (enrojecidas, con ampollas o heridas). Esta es una observación fundamental que sugiere que no existe una causa sistémica para la picazón, sino que los procesos que la provocan se limitan a la piel y específicamente a las lesiones cutáneas.

Los marcadores inflamatorios en la sangre sugirieron que hay una inflamación más grave en la piel con DEB-P en comparación con la DEB que no pica, como también podemos apreciar al observar la piel a simple vista o bajo un microscopio.

La gravedad de la enfermedad y el impacto en la calidad de vida aumentan en DEB-P. La picazón intensa es probablemente la causa de estos hallazgos, ya que afecta en gran medida el sueño, la vida social y las actividades diarias de las personas, mientras que rascarse la piel provoca nuevas ampollas y heridas.

Curiosamente, la intensidad de la picazón fue proporcional a los niveles de marcadores de inflamación en el torrente sanguíneo de los individuos con DEB-P, lo que sugiere una estrecha relación entre la picazón y la inflamación de la piel. Esto implica que si nos concentramos en estudiar la inflamación en la piel de personas con DEB, es probable que eso nos ayude a comprender y, por lo tanto, a tratar la picazón con éxito.

Pasando a hallazgos más específicos a nivel celular y molecular, nuestros estudios en sangre mostraron que muchos mediadores de la inflamación no aumentan en el torrente sanguíneo de DEB-P en comparación con los controles. Esto significa que o nuestro equipo aún no es lo suficientemente sensible para detectar las diferencias existentes, o que la inflamación se limita a la piel y no se propaga de manera significativa a la circulación. En consonancia con esto, no hubo diferencias significativas en los niveles de expresión genética en sangre entre los grupos. Sin embargo, nuestras mediciones generales de varias proteínas en la sangre sugirieron que las células sanguíneas conocidas como plaquetas, que participan en la formación de coágulos sanguíneos, se activan en DEB-P en comparación con ambos controles. Sin embargo, este fenómeno no es específico de DEB-P y se ha descrito en otras afecciones en las que la piel está inflamada y pica.

Los hallazgos más importantes de este estudio se derivaron de comparar la piel afectada de individuos DEB-P con piel no afectada tomada de áreas cercanas en estos mismos individuos, así como biopsias del mismo sitio tomadas de DEB-NP y HV. En primer lugar, la expresión de genes y proteínas en la piel no afectada y sin picazón de personas con DEB-P era muy similar a la de la piel sana de DEB-NP y HV. Fue cuando comparamos las lesiones cutáneas de DEB-P con la piel de aspecto normal de DEB-P, DEB-NP y HV, que se observaron diferencias. En particular, se encontró que varias vías relacionadas con el sistema inmunológico eran hiperactivas en las lesiones DEB-P. Dos vías distintas parecían dominar la respuesta del sistema inmunológico en su piel. Varias moléculas están involucradas en estas vías (o las llamadas "cascadas inflamatorias"), algunas de las cuales podemos bloquear con medicamentos altamente específicos de nueva generación conocidos como productos biológicos. Estos medicamentos ya se utilizan para el eccema y la psoriasis en la práctica clínica y se consideran razonablemente seguros. Los productos biológicos no han sido tradicionalmente parte del tratamiento de la EB; sin embargo, los resultados de este estudio nos dan buenas razones para creer que podrían ser útiles para reducir la inflamación y, por lo tanto, la picazón en la piel de personas con EB distrófica. En la siguiente etapa de nuestra investigación, estamos planificando ensayos clínicos en los que probaremos algunos de estos agentes en DEB. Esperamos producir evidencia que nos permita hacer que estos medicamentos estén disponibles de manera rutinaria para personas con DEB en el entorno clínico. (Del informe de progreso final de 2022).