Células del sistema inmunológico y heridas RDEB (2022)

Covid interrumpió gravemente este proyecto, por lo que los investigadores desarrollaron un enfoque experimental alternativo para abordar las preguntas de investigación originales. Informan un progreso significativo en la comprensión de cómo el sistema inmunitario está involucrado en la función de la piel y creen que los hallazgos que han publicado en los siguientes artículos de investigación serán beneficiosos para los pacientes con RDEB:

• El complejo 2 de la diana de rapamicina en mamíferos epidérmicos controla la síntesis de lípidos y el procesamiento de la filagrina en la formación de la barrera epidérmica – Journal of Allergy and Clinical Immunology 
• El metabolismo de la glutamina controla la reversibilidad del destino de las células madre y el mantenimiento a largo plazo en el folículo piloso – Metabolismo celular
• Regulación de la respuesta de cicatrización de heridas durante el envejecimiento – Revista de dermatología investigativa
• El metabolismo mitocondrial coordina los procesos de reparación específicos de cada etapa en los macrófagos durante la cicatrización de heridas – Metabolismo celular
• Función de la cascada de señalización de mTOR en la morfogénesis epidérmica y la formación de la barrera cutánea 

El investigador principal:

Sabina Eming: Profesor y Médico Principal en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Colonia, dirige un programa de trabajo en daño y reparación de tejidos que abarca el rango desde el análisis básico de estructura-función, pasando por modelos in vivo, hasta enfermedades humanas. Su grupo está interesado en comprender cómo la piel detecta el daño tisular y cómo estos eventos se traducen en una respuesta regenerativa, formación de cicatrices o enfermedad. Uno de los objetivos del grupo es diseccionar la interacción entre la capacidad regenerativa específica del tejido y la respuesta inmunitaria. Es investigadora principal de múltiples proyectos de investigación y ensayos clínicos financiados por terceros, desentrañando la patología de las heridas en diferentes enfermedades subyacentes y traduciendo este conocimiento para mejorar el cuidado de las heridas en los pacientes. Ella coordinará el proyecto y la interacción con los socios colaboradores en Friburgo. Ella será responsable de la realización exitosa del proyecto, guiará al estudiante de doctorado en diseño experimental, evaluación científica de resultados, redacción de manuscritos y traducción.

Co-investigadores:

Dimitra Kiritsi: Dermatólogo consultor y líder de grupo junior, ha trabajado durante 9 años como médico científico en el Departamento de Dermatología y EB-Center Freiburg. Está integrada en el diagnóstico, manejo y cuidado multidisciplinario de pacientes con EB. Su investigación se centra en los mecanismos patogénicos y el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para los trastornos cutáneos hereditarios, especialmente la EB y el mosaicismo cutáneo. Tiene una experiencia sustancial como codirectora e investigadora de ensayos en 11 ensayos clínicos con trastornos ampollares (autoinmunes y EB). Actualmente es Jefa del Laboratorio de Inmunofluorescencia, la “Unidad de Ensayos Clínicos de Piel Frágil” y la Unidad de Cuidado de Heridas del Departamento de Dermatología en Freiburg. Ella proporcionará el material del paciente y la información respectiva requerida para los estudios sugeridos, y contribuirá al análisis de los resultados después de la conclusión del estudio y la redacción de los artículos respectivos.

Alexander Nyström: es líder de grupo en el Departamento de Dermatología del Centro Médico de la Universidad de Friburgo. Tiene una amplia experiencia con modelos preclínicos de RDEB y compartirá su experiencia práctica con estudios de cicatrización de heridas.

“En este estudio comprenderemos mejor la cicatrización deficiente de las heridas en pacientes con RDEB y cómo se pueden diagnosticar de forma temprana y prevenir las complicaciones perjudiciales posteriores”.

Prof. Dra. Sabine Eming

Título de la subvención: Exploración de la inmunidad innata en las complicaciones de cicatrización de heridas en pacientes con RDEB

En esta propuesta, nuestro principal interés es identificar dianas moleculares que desempeñen un papel causal en las complicaciones de cicatrización de heridas (cicatrización excesiva y carcinogénesis) en pacientes con RDEB y devolver el conocimiento adquirido al paciente para mejorar la terapia local de heridas y la progresión de la enfermedad.

Las células del sistema inmunitario son un componente integral de la capacidad innata del cuerpo para restaurar la función de los tejidos después de una lesión. Después de la mayoría de los tipos de daño tisular, incluidas las ampollas en pacientes con EB, las células inmunitarias específicas, en particular los monocitos/macrófagos, desempeñan dos funciones clave: responder rápidamente a los patrones moleculares asociados con patógenos y daños y, posteriormente, ayudar a reparar el daño tisular.

Este proceso requiere que los macrófagos adopten inicialmente un fenotipo proinflamatorio y luego, cuando haya pasado el peligro inmediato, adquieran un fenotipo antiinflamatorio para promover la resolución y reparación.

Ahora está claro que la dinámica estrictamente controlada entre este fenotipo de activación proinflamatorio y de resolución en los macrófagos es fundamental para una respuesta de curación eficiente. Proponemos descubrir el papel de los macrófagos en la cicatrización de heridas en pacientes con RDEB e identificar estrategias para normalizar las funciones de los macrófagos en heridas de pacientes con RDEB.

Los macrófagos también están vinculados integralmente en la formación del cáncer y, de forma mecánica, es probable que se coloquen en la interfaz entre una herida que cicatriza mal asociada con RDEB y la transformación gradual de la herida en un carcinoma. Creemos firmemente que al descifrar los mecanismos fundamentales que sustentan cómo las células inmunitarias afectan la cicatrización de heridas en pacientes con RDEB no solo avanzará en el desarrollo de nuevos compuestos terapéuticos locales que aceleran el cierre de heridas (por ejemplo, apósitos para heridas que amortiguan la inflamación crónica), sino que también podría ayudar a desarrollar diagnósticos. herramientas para monitorear cuando una herida que cicatriza mal se vuelve maligna.

Los experimentos se han iniciado como se describe en el plan original del proyecto. Además, en paralelo a los experimentos propuestos en el plan de trabajo inicial del proyecto, el laboratorio del solicitante ha logrado avances significativos en la comprensión de cómo el sistema inmunitario afecta el mantenimiento de la función de barrera epidérmica de la piel, en proyectos relacionados y en curso en el grupo del solicitante. . Creemos que estos hallazgos contribuirán a la comprensión principal de cómo la inmunidad innata afecta las complicaciones de cicatrización de heridas en pacientes con RDEB, y que los pacientes con RDEB se beneficiarán de estos descubrimientos. Aquí vemos una oportunidad para la investigación innovadora en beneficio de los pacientes con RDEB. (Del informe de progreso de 2019).

Los experimentos se iniciaron como se describe en el plan del proyecto original. Inicialmente hubo algunos retrasos en la generación de un modelo genético específico, que habíamos dado por resuelto a principios de 2020. Sin embargo, inesperadamente a principios de 2020 se cerró la vida académica y los laboratorios experimentales debido a las restricciones de la Universidad por la pandemia de COVID-19. En 2020 y 2021 la vida universitaria se paralizó parcialmente. Las instalaciones y los laboratorios no se podían utilizar como estaba previsto y el intercambio científico y el discurso estaban severamente restringidos. Las consecuencias de estas limitaciones, tanto en el propio campus como a nivel global (retraso en los pedidos y entregas de los recursos del laboratorio, escasez de personal por enfermedad), aún no están del todo superadas. En general, la limitación de la pandemia ha afectado gravemente nuestro trabajo y el plan original del proyecto. Por lo tanto, como se describe en el informe provisional del 25 de diciembre de 2019, el solicitante ha desarrollado un enfoque experimental alternativo que se espera que complemente el plan de trabajo inicial del proyecto y aborde las preguntas de investigación originales del proyecto. El laboratorio del solicitante ha logrado un progreso significativo en la comprensión de cómo el sistema inmunitario afecta el mantenimiento de la función de barrera de la piel epidérmica, en proyectos relacionados y en curso en el grupo del solicitante. Creemos que estos hallazgos contribuirán a la comprensión principal de cómo la inmunidad tipo 2 afecta las complicaciones de cicatrización de heridas en pacientes con RDEB, y que los pacientes con RDEB se beneficiarán de estos descubrimientos. Aquí vemos una oportunidad para la investigación innovadora en beneficio de los pacientes con RDEB. (Del informe de progreso final de 2022).