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Implicación del sistema inmunológico en RDEB (2023)
Esta investigación nos ayudará a comprender cómo se puede producir la inflamación crónica en la RDEB y, en el futuro, cómo se pueden tratar y prevenir síntomas como el dolor, las cicatrices debilitantes y el cáncer de piel.
resumen del proyecto
Dra. Yanling Liao y el profesor Mitchell Cairo trabajan en el New York Medical College, EE. UU., estudiando la inflamación en la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB). La inflamación es la forma en que nuestro propio sistema inmunológico reacciona ante una lesión o infección y, por lo general, se detiene una vez que la lesión se cura. Si no se detiene, puede causar daños continuos, cicatrices (fibrosis) y puede contribuir al desarrollo de cáncer de piel. Este trabajo consiste en estudiar modelos de piel con un gen COL7A1 roto para ver cómo se podría causar y, en el futuro, tratar y prevenir esta inflamación crónica en EBDR.
Sobre nuestra financiación
Líder de investigación | Dra. Yanling Liao |
Institución | Colegio de Medicina de Nueva York, Nueva York, Estados Unidos |
Tipos de EB | RDEB |
Participación del paciente | Ninguno. Este es un trabajo preclínico que no involucra a personas. |
Cantidad de financiación | 250,000 € cofinanciado con Irlanda |
Duración del proyecto | 3 años |
Fecha de inicio | Julio 2020 |
Identificación interna de Debra | Liao1 |
Detalles del proyecto
Esta investigación encontró que las células de la piel RDEB ya tienen cambios que permitirían que el cáncer crezca y se propague antes de que se note cualquier cáncer de piel. El tratamiento temprano para reducir estos cambios puede detener la aparición del cáncer de piel o ralentizarlo.
Los síntomas de EBDR que son causados por el proceso natural de inflamación de la piel pueden mejorarse con medicamentos antiinflamatorios que reducen sustancias específicas en la piel, en particular una llamada interleucina-1.
Los resultados de esta investigación se publicaron en septiembre de 2023.Un artículo sobre el hallazgos para el público no especializado también está disponible.
El investigador principal: Dra. Yanling Liao, Profesora Asistente de Pediatría.
La Dra. Yanling Liao obtuvo su Licenciatura en Ciencias en Biología en la Universidad de Xiamen, República Popular China y su doctorado en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina Albert Einstein, Nueva York, investigando el mecanismo de regulación transcripcional del ARN. Hizo su formación postdoctoral en el laboratorio de la Dra. Helen Blau en el Departamento de Inmunología y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, California, y luego se unió al laboratorio del Dr. Mitchell Cairo en el Departamento de Pediatría del Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York. La Dra. Liao se convirtió en profesora asistente de investigación de pediatría en 2011 y profesora asistente de pediatría en 2014 en el New York Medical College, donde su principal investigación se centró en el desarrollo preclínico de terapias con células madre y proteínas para RDEB.
Co-investigador: Profesor Mitchell Cairo, Presidente Asociado del Departamento de Pediatría y Profesor de Pediatría, Medicina, Patología, Microbiología, Inmunología, Biología Celular y Anatomía en NYMC.
El profesor Mitchell Cairo es actualmente presidente asociado y profesor (con titularidad) en el Departamento de Pediatría del New York Medical College (NYMC). Sus puestos de liderazgo actuales adicionales incluyen ser el Jefe de la División de Hematología Pediátrica, Oncología y Trasplante de Células Madre, Director del Programa de BMT para Adultos y Pediátricos, Director del Centro de Enfermedades de la Sangre y Cáncer Infantil y Adolescente, Director Médico y Científico del Laboratorio de Ingeniería de Tejidos y Celulares de GMP en el Centro Médico de Westchester (WMC), Director Médico del Programa de Hematoterapia de WMC y Presidente del Programa de Cáncer Pediátrico y de Adultos de WMC. Los nombramientos académicos adicionales del Dr. Cairo incluyen ser profesor de Medicina, Patología, Microbiología e Inmunología y Biología Celular y Anatomía y Salud Pública en NYMC.
"Ha sido bien reconocido que la inflamación crónica y la fibrosis contribuyen al desarrollo del carcinoma de células escamosas en pacientes con RDEB. La respuesta inflamatoria, que es un sistema de defensa natural de nuestro organismo, se supone que se resuelve después de defenderse de una infección y/o lesión, pero no se resuelve en pacientes con EBDR. En cambio, se convierte en una condición crónica no deseada en estos pacientes. Como tal, nuestras investigaciones nos ayudarán a identificar cómo las células inmunitarias de la piel cambian con el tiempo en respuesta a los cambios dentro del microambiente dérmico. Esta investigación nos ayudará a comprender el mecanismo de la inflamación crónica e identificar nuevos objetivos para el tratamiento o la prevención de la inflamación crónica y la fibrosis en pacientes con RDEB."
Dra. Yanling Liao
Título de la subvención: Identificación de mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos asociados con la fibrosis en modelos animales de RDEB
Hay dos tipos de inflamación, la primera está mediada por microbios (por ejemplo, la presencia de bacterias) y la otra es en ausencia de organismos microbianos, también llamada inflamación estéril. Una característica definitoria de la inflamación estéril es que a menudo puede resultar en un proceso inflamatorio crónico y fibrosis. Según nuestros estudios preclínicos preliminares, es posible que los pacientes con EBDR nazcan con inflamación estéril y se confundan aún más con la inflamación mediada por microbios debido a la falta de colágeno 7. Esto pone en duda los desafíos sistémicos asociados con la EB, mucho más que un simple problema con la piel y las mucosas. La inflamación continua y no resuelta conduce a un problema crónico, fibrosis y, en última instancia, puede estar relacionada con el desarrollo de carcinoma de células escamosas. Por lo tanto, es esencial comprender los mecanismos de este proceso inflamatorio temprano. Los estudios propuestos incluirán un modelo RDEB que carece de COL7A1 para investigar qué tipos de células inmunitarias se infiltran en la piel en condiciones estériles.
El grupo también observará qué señales moleculares inducen su infiltración, cómo interactúan entre sí y con el microambiente de la piel. Con base en estos resultados, investigarán si las señales moleculares pueden detenerse o ralentizarse para suprimir el desarrollo de inflamación crónica y fibrosis.
Se ha demostrado que los elementos de los dos tipos de respuesta inmunitaria (innata y adaptativa) desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de la fibrosis en muchos sistemas de órganos, como los pulmones y el hígado. Sin embargo, su papel en la inflamación crónica y la fibrosis en RDEB sigue siendo poco conocido.
Los estudios propuestos investigarán la secuencia de las respuestas inmunitarias y su correlación con la transducción de señales en la piel para comprender la progresión y la alteración de la respuesta inmunitaria.
Se espera que al determinar las vías de señalización, este trabajo revele los mecanismos que se correlacionan con la inflamación y la fibrosis, identifique objetivos potenciales para la intervención temprana y el desarrollo de terapias inmunológicas novedosas y más efectivas en RDEB.
La inflamación es el sistema de defensa natural del cuerpo contra infecciones y/o lesiones. Sin embargo, muchos estudios demuestran que los carcinomas cutáneos de células escamosas en pacientes con EBDR surgen en sitios de inflamación crónica persistente. La piel de los pacientes con EBDR está asociada con lesiones inducidas por traumatismos, así como con colonización microbiana. No se ha dilucidado claramente cómo las respuestas inflamatorias evolucionan hacia una afección crónica no deseada en pacientes con EBDR. En este estudio, descubrimos que, incluso antes de que se produzcan tumores, las células dérmicas ya presentan características que favorecen el crecimiento tumoral y la metástasis, similares a las observadas en la piel en crecimiento tumoral. Estas características incluyen un uso alterado de la energía (metabolismo anaeróbico), células epidérmicas proliferativas, mayor proliferación y activación de células inmunes, activación de fibroblastos, mayor angiogénesis, etc. Nuestros datos mostraron que este nicho dérmico RDEB que soporta el tumor (microambiente dérmico) se ha establecido antes del inicio de la transformación del tumor y sugieren que se necesita una intervención temprana para modular este microambiente dérmico para los individuos con RDEB, para posiblemente retrasar o prevenir el desarrollo del tumor.
También medimos diferentes mediadores de la inflamación en la piel e identificamos la interleucina 1 (IL-1α) como un factor principal (citocina) que inició las respuestas inflamatorias desde el nacimiento y mantuvo aún más la inflamación crónica con otras citocinas inflamatorias (como IL-6 y TNF). También validamos los efectos de la IL-1α en la modificación de los fenotipos de los fibroblastos RDEB. Nuestros estudios sugieren que la inhibición de la IL-1α, o en combinación con inhibidores contra otras citocinas que aparecieron en un momento posterior a la IL-1α, puede servir como terapia antiinflamatoria eficaz. Los resultados de esta investigación se han publicado en línea.
Nuestro estudio se centra en comprender el mecanismo de la inflamación en modelos de ratones con RDEB. Examinamos los genes expresados en tipos de células individuales (como células epidérmicas, células dérmicas, células inmunes, células nerviosas y células vasculares dentro de la piel) en ratones con RDEB y los comparamos con los ratones sanos. Descubrimos que todas las células han experimentado un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica, en respuesta al entorno dérmico de hipoxia (menos oxígeno). La glucólisis mejorada es una característica destacada de las células cancerosas y un objetivo para la terapia del cáncer. Postulamos que la señalización inducida por la hipoxia y la glucólisis también podrían ser el objetivo de la intervención terapéutica en RDEB. También encontramos alguna expresión genética o poblaciones celulares únicas en RDEB que se relacionaban con el desarrollo patológico de RDEB. Con base en el aumento de la expresión de varios factores que están en el ciclo de retroalimentación negativa, podemos imaginar que la piel con RDEB está tratando de compensar el daño tisular creando un entorno inmunosupresor para promover la cicatrización de heridas.
Sin embargo, esto se produce a costa de disminuir la función de las células T (como lo demuestra el aumento de la expresión de PD-1 en las células T, que es un mecanismo de evasión tumoral) y un mayor riesgo de desarrollo de cáncer. Por otro lado, esto abre una opción para el bloqueo de PD-1 para revitalizar la función de las células T en RDEB. También hubo activación de diferentes vías de señalización en respuesta a la inflamación. Estamos tratando de identificar qué factores median cada vía y en qué momento aparecen y/o desaparecen los factores. Esto nos proporcionará objetivos para la intervención terapéutica. Hasta ahora, uno de los factores prometedores que puede ser un objetivo terapéutico es la interleucina (IL)-1a, cuyo nivel fue significativamente más alto que todos los demás factores inflamatorios en el recién nacido y continuó aumentando con la edad. Es probable que sea una señal de peligro en RDEB temprano que activa todas las cascadas inflamatorias posteriores. La otra señal de peligro podría ser un factor inmunológico llamado completo 3 (C3). Este factor se identificó en el líquido de las ampollas de ratones RDEB recién nacidos y se expresó en gran medida en una población particular de fibroblastos (células dérmicas) que comparte propiedades similares a las que se encontrarían en los fibroblastos asociados al cáncer.
Nuestros estudios futuros determinarán los efectos del bloqueo de IL1a y C3 en la supresión de la inflamación en RDEB. (Del informe de progreso de 2022).