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Tratamiento mejorado de ampollas para EBS
Un primer paso en el desarrollo de una nueva forma de tratar las ampollas de EBS utilizando sustancias que modifican el ADN de las células de la piel para mejorar la calidad de vida de niños y adultos que padecen esta afección.
Profesor John Connelly trabaja en la Universidad Queen Mary, Londres, Reino Unido, en este proyecto para estudiar la curación de ampollas con EBS en el laboratorio. Se probará un panel de tratamientos potenciales en células de la piel cultivadas en placas de laboratorio para identificar aquellas que pueden cambiar la estructura del ADN y podrían avanzar a pruebas adicionales. Lea más sobre el proyecto de nuestros co-financiadores El blog de nuestro investigador.
Sobre nuestra financiación
Líder de investigación | Profesor John Connelly |
Institución | Instituto Blizard, Universidad Queen Mary de Londres, Reino Unido |
Tipos de EB | EBS |
Participación del paciente | No |
Cantidad de financiación | 199,752 libras esterlinas (cofinanciado con Investigación médica de acción para niños) |
Duración del proyecto | 3 años |
Fecha de inicio | 1 Septiembre 2023 |
Identificación interna DEBRA | GR000021 |
Detalles del proyecto
En el primer año de este proyecto, los investigadores cultivaron células de la piel de personas con EBS y alteraron células de la piel que ya están creciendo bien en el laboratorio para que se comporten como células de personas con EBS. Han utilizado estas células para modelar la curación de heridas viendo cuánto tiempo les lleva cerrar un rasguño en una capa de células en crecimiento. Los estudios iniciales han identificado diferencias en las células EBS en comparación con las células normales y la siguiente etapa del proyecto verá si los tratamientos pueden revertir estas diferencias y mejorar el rendimiento de estas células en el modelo de curación de heridas.
Los investigadores presentaron su proyecto como póster en abril 2024.
El investigador principal:
El profesor John Connelly es un líder en mecanobiología de la piel y detección mecánica celular. Su laboratorio emplea una variedad de modelos in vitro para analizar los mecanismos por los cuales las células de la piel detectan y responden a señales mecánicas y el papel de estas señales en la salud y la enfermedad de la piel.
Co-investigadores:
El profesor David Kelsall es un experto en enfermedades cutáneas de origen genético humano. Su laboratorio emplea métodos genómicos y de biología celular para investigar la patogénesis de las enfermedades cutáneas humanas.
El profesor Julien Gautrot es un experto en biomateriales y su laboratorio desarrolla nuevos materiales para la administración de células y genes. Además, tiene experiencia en tecnología de órganos en chips y su equipo ha diseñado nuevos sistemas para el modelado de la piel y la activación mecánica.
Colaboración:
Profesor Adrian Heagerty, Universidad de Birmingham.
“Estos estudios serán el primer paso en el desarrollo de un nuevo enfoque para el tratamiento del síndrome de Ehlers-Danlos y sentarán las bases para que estas terapias se traduzcan en beneficios para el paciente”.
– Profesor John Connelly
Título de la subvención: Orientación a la regulación génica epigenética en la epidermólisis ampollosa simple
La epidermólisis ampollosa simple (EBS, por sus siglas en inglés) es una rara enfermedad genética de la piel causada por mutaciones de queratina en la epidermis, y desde el nacimiento da como resultado una piel frágil que es propensa a ampollas dolorosas. Actualmente no existe una cura para la EBS, y las nuevas terapias para modificar la gravedad de la enfermedad tienen el potencial de brindar importantes beneficios y mejorar la calidad de vida de los niños y las familias que padecen esta enfermedad. Estudios recientes de nuestro laboratorio han identificado distintos cambios en los núcleos de las células con mutaciones de queratina, lo que nos lleva a plantear la hipótesis de que la estructura nuclear y la organización del ADN contribuyen a los síntomas y la gravedad del EBS. Además, proponemos que el uso de compuestos existentes conocidos como "inhibidores epigenéticos", que regulan el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo, tiene el potencial de corregir la estructura nuclear en los queratinocitos EBS y mejorar la reparación de ampollas. Por lo tanto, este proyecto tiene como objetivo caracterizar los cambios a nivel molecular en la organización nuclear causados por mutaciones en EBS y realizar pruebas iniciales de un panel seleccionado de inhibidores epigenéticos para ver si pueden mejorar la cicatrización de heridas y la resolución de ampollas en el laboratorio. Estos estudios serán el primer paso en el desarrollo de un enfoque novedoso para el tratamiento de EBS y sentarían las bases para la traducción de estas terapias en beneficio del paciente. Los siguientes pasos después de este estudio serán seleccionar los medicamentos más efectivos y llevarlos a más pruebas y ensayos clínicos.
El objetivo general de este proyecto es comprender cómo la epidermólisis ampollosa simple (EBS) influye en la expresión genética en los queratinocitos y explorar si una clase particular de fármacos conocidos como "inhibidores epigenéticos" podría ayudar a corregir la expresión genética y promover la curación de ampollas en la EBS. Los objetivos específicos del proyecto son, en primer lugar, caracterizar cómo se altera la regulación genética en las células EBS y determinar el papel de los factores epigenéticos, que se refieren a cómo se empaqueta el ADN dentro del núcleo. Luego planeamos investigar cómo el tratamiento con un panel de diferentes inhibidores epigenéticos afecta la cicatrización de heridas y la estructura del tejido en 3D utilizando nuestros modelos de piel diseñados en el laboratorio.
Durante el primer año del proyecto, nos hemos centrado en establecer herramientas clave y optimizar protocolos experimentales para llevar a cabo estos estudios. Este trabajo incluyó la ingeniería de nuevas líneas de queratinocitos con dos mutaciones de queratina diferentes, que se sabe que causan EBS, y sus controles genéticamente compatibles. Ahora hemos confirmado que estas células expresan niveles similares de queratinas mutantes y normales y que la introducción de la queratina mutante induce la formación de agregados de queratina, como se observa en la piel de los pacientes y en las células cultivadas. También obtuvimos nuevas líneas celulares derivadas de pacientes con mutaciones coincidentes y optimizamos sus condiciones de cultivo, y hemos configurado ensayos para analizar el cierre de heridas por raspado y modelos de cultivo en 3D utilizando todas estas células.
Recientemente hemos comenzado a caracterizar los efectos de las mutaciones de queratina en las líneas diseñadas sobre factores epigenéticos en los queratinocitos. Los estudios iniciales indican que las mutaciones de EBS provocan varios cambios notables en la estructura y organización del núcleo de los queratinocitos. Estos hallazgos han contribuido positivamente al primer objetivo del proyecto, caracterizar el estado epigenético de los queratinocitos de EBS. Con las condiciones de cultivo optimizadas y los ensayos mencionados anteriormente, ahora estamos bien posicionados para investigar el impacto de estos cambios epigenéticos en la función de las células y los tejidos y si pueden modificarse mediante inhibidores epigenéticos para mejorar la cicatrización de heridas en la siguiente etapa del proyecto. (Del informe de progreso de 2024).