Secuenciación de genes EBS (2025)

Agradecemos profundamente a DEBRA UK, no solo por la financiación, sino también por creer en la importancia de la investigación en regiones subrepresentadas. Gracias por hacer posible este trabajo y por ayudarnos a dar voz y respuestas a las familias con EB en Argentina.

Los investigadores estudiaron el ADN de 180 personas con aparente EBS e identificaron la causa genética específica en 161 de ellas. 114 personas presentaron alteraciones genéticas en los genes de la queratina (EBS). Los investigadores encontraron 27 alteraciones genéticas diferentes en el gen de la queratina-5, 10 de las cuales no se habían reportado previamente.

Cuarenta y cuatro de estos pacientes presentaban una mutación específica (denominada KRT44:c.5del) y se les había diagnosticado EBS con pigmentación moteada (manchas oscuras en la piel) o EBS con eritema circinado migratorio (manchas rojas en forma de anillo). El análisis genético demostró que estos dos subtipos, con nombres diferentes, están causados por la misma mutación genética.

Una minoría de pacientes no parecía presentar alteraciones genéticas en los genes de la queratina-5 ni de la queratina-14, por lo que los investigadores analizaron otros genes asociados con la EB. Se detectó una alteración genética en el gen del colágeno-17 en 7 personas, por lo que se les diagnosticó EB distrófica (EBD). Otras 11 personas presentaban EB de la unión (EBJ), EB Kindler (EBK) o EBS causada por alteraciones en otros genes.

No se encontró una causa genética clara para 19 de las 180 personas con síntomas similares al EBS.

Los investigadores han dado los primeros pasos hacia la creación de un registro nacional de pacientes con EB en Argentina, lo que les permitirá tener una idea de cuántas personas en Argentina están afectadas por EB por primera vez.

Publicaron su trabajo describiendo cuántas personas se ven afectadas por EB en un póster en el Congreso Mundial de Dermatología Pediátrica en abril de 2025, y un póster en el Congreso Argentino de Dermatología 2024. 

Actualización de vídeo de 2024:

El investigador principal: La Dra. Laura Valinotto es investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina e investigadora principal (IP) del CEDIGEA. Tiene una maestría en Biotecnología de la Facultad de Bioquímica y Farmacia de la Universidad Nacional de Rosario, Argentina y obtuvo su doctorado en la Facultad de Bioquímica y Farmacia de la Universidad de Buenos Aires, con su trabajo sobre epidemiología molecular de infecciones virales respiratorias pediátricas en el Laboratorio de Virología del Hospital de Niños R. Gutiérrez. Mientras completaba su doctorado, comenzó a trabajar como voluntaria en el Departamento de Dermatología del hospital con el fin de encontrar una manera de diagnosticar a los pacientes con genodermatosis que asistían al hospital público de niños. Después de algunos años, fue una de las fundadoras del Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Bullosa (CEDIGEA), en la Universidad de Buenos Aires (UBA). Aquí continúa su trabajo en el diagnóstico molecular de genodermatosis, junto con la investigación molecular epidemiológica de la población con el fin de desarrollar algoritmos para realizar diagnósticos costo-efectivos de pacientes de bajos ingresos y construir registros clínicos y moleculares detallados de EB para comprender mejor la patogénesis de la enfermedad.

Co-investigadores: La Prof. Graciela Manzur es Profesora Titular y Jefa del Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Es neonatóloga, pediatra y dermatóloga y trabajó como dermatóloga pediátrica en el Hospital de Niños R. Gutiérrez durante más de 15 años, donde logró abrir una nueva sección de Enfermedades Raras de la Piel en el Hospital. Luego de algunos años, y junto a un grupo multidisciplinario, fundó el CEDIGEA, del cual es Directora. Luego de ver crecer a tantos niños con EB, se dio cuenta de la necesidad de un lugar donde se pudiera tratar a pacientes adultos con EB y puso en marcha un segundo centro CEDIGEA, para adultos, en el Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires.

La Dra. Mónica Natale es bioquímica y está involucrada en el diagnóstico molecular de genodermatosis en el Hospital de Niños R Gutiérrez. También fue una de las fundadoras del CEDIGEA y está a cargo del laboratorio molecular, identificando nuevos casos de EB y desarrollando nuevas estrategias para el diagnóstico de otras genodermatosis.

“El beneficio individual para cada uno de nuestros pacientes con EB es que el diagnóstico molecular estará disponible para que puedan determinar el tipo y subtipo de EB y proporcionar un diagnóstico inequívoco, que es esencial para ofrecer la mejor atención y asesoramiento genético. El beneficio colectivo es que la información recopilada sobre la prevalencia de variantes puede ser útil para acortar la odisea diagnóstica para futuros pacientes... y ofrecer un pronóstico más preciso. Además, en poblaciones con antecedentes genéticos inexplorados, estos estudios podrían revelar una diversidad previamente desconocida de variantes patogénicas que deberían tenerse en cuenta al definir dianas para terapias genéticas”.

– Doctor Valinotto

Título de la subvención: Epidemiología molecular de la epidermólisis bullosa simple en Argentina.

Uno de los principales objetivos del Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Bullosa (CEDIGEA) de Argentina es brindar a todos los pacientes con EB un diagnóstico preciso para abordar mejor y más eficazmente los síntomas que padecen, controlar el dolor y brindar la atención interdisciplinaria que necesitan, independientemente de su condición social. Nuestro objetivo en este proyecto es caracterizar clínica y molecularmente a nuestros pacientes ya que no existen muchos reportes de EB en Sudamérica. En CEDIGEA hemos tenido la oportunidad de publicar un estudio similar con pacientes de DEB y Kindler, y nuestro objetivo es completar y publicar el estudio de pacientes de EBS.

Nuestro Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Bullosa (CEDIGEA) de la Universidad de Buenos Aires diagnostica y da seguimiento a pacientes sin seguro médico en Argentina. El objetivo de este proyecto es descubrir la prevalencia y diversidad de variantes genéticas asociadas a la EBS en nuestra población, la cual tiene un trasfondo inexplorado. Es de suma importancia poder informar si se encuentran nuevas variantes en nuestra región y construir una base de datos para determinar si se pueden inferir nuevas asociaciones fenotipogenotipo. Este proyecto de investigación nos permitirá, al mismo tiempo, ofrecer a nuestros pacientes de bajos recursos un diagnóstico molecular definitivo de forma gratuita.

Con la ayuda de la Facultad de Buenos Aires y el esfuerzo de los profesionales de CEDIGEA, tuvimos la oportunidad de llevar adelante con éxito un proyecto previo involucrando pacientes con DEB, donde diagnosticamos 181 pacientes de 136 familias no relacionadas, encontrando 36 variantes novedosas y una nueva asociación fenotipo-genotipo.

Entendiendo la epidermólisis bullosa simple en Argentina: Qué descubrimos y por qué es importante

Este proyecto surgió de una necesidad clara: comprender mejor la Epidermólisis Bullosa Simple (EBS) en personas de Argentina, un grupo con baja representación en la investigación sobre EB. Gracias al financiamiento de DEBRA UK, pudimos realizar un estudio que no solo profundizó nuestro conocimiento sobre esta enfermedad, sino que también brindó a las familias respuestas largamente esperadas.

 Nuestro trabajo se centró en el análisis clínico y genético de personas con diagnóstico o sospecha de EBS. Estudiamos a más de 180 personas de 121 familias que acudieron a nuestro centro (CEDIGEA, con sede en la Universidad de Buenos Aires) con síntomas sugestivos de EBS u otro tipo de EB. La mayoría de estas familias viven en condiciones vulnerables y tienen poco o ningún acceso a atención especializada.

Para identificar la causa genética de su afección, comenzamos analizando las regiones clave (llamadas "exones") de dos genes implicados en la EBS: KRT5 y KRT14. Basándonos en nuestros hallazgos previos en pacientes locales, nos centramos primero en los exones 1 y 9 de KRT5 y los exones 1 y 6 de KRT14. Esta estrategia resultó muy eficaz y asequible. Para mayo de 2024, habíamos encontrado la causa genética en 104 pacientes de 59 familias.

Luego ampliamos nuestro análisis a otras partes de los mismos genes y encontramos 10 cambios genéticos más que afectaban a 29 pacientes. A medida que continuaban llegando más familias, diagnosticamos a nueve individuos más. En total, descubrimos 27 variantes diferentes en el gen KRT5, 10 de las cuales nunca se habían reportado. Una variante en particular, llamada KRT5:c.1649del, destacó. Se encontró en 44 personas de 16 familias no relacionadas y previamente se había reportado en solo 11 familias en todo el mundo.

Al examinar más detenidamente a estos 44 pacientes, notamos algo notable: aunque algunos habían sido diagnosticados con EBS con pigmentación moteada (manchas oscuras en la piel), otros presentaban manchas rojas en forma de anillo (un tipo conocido como EBS-MCE). Nos dimos cuenta de que no se trataba de dos subtipos diferentes, sino de parte del mismo espectro de la enfermedad. En otras palabras, los síntomas pueden cambiar con el tiempo, pero la causa subyacente es la misma. Reconocer esto ayuda a los médicos a brindar mejores consejos y a anticipar la posible evolución de la enfermedad.

Resumimos estos hallazgos en un artículo científico titulado «Epidermólisis bullosa simple con pigmentación moteada y eritema circinado migratorio: ¿subtipos distintos o un continuo?», que enviamos a una revista especializada. Este es el primero de una serie de tres artículos que planeamos publicar con los resultados de este proyecto.

No todos los pacientes presentaban EBS. En aquellos que seguían sin diagnóstico tras la primera ronda de pruebas, secuenciamos otros genes, especialmente COL7A1, vinculado a la EB distrófica (EBD). Esta estrategia condujo a 17 diagnósticos más. En los 30 pacientes restantes, utilizamos técnicas de secuenciación avanzada que nos permitieron examinar varios genes a la vez. Diagnosticamos a otros 11 pacientes con una combinación de tipos de EB, incluyendo EB de la unión, EB Kindler y EBS causada por genes menos comunes como PLEC y KLHL24. Finalmente, encontramos una respuesta genética clara en 161 de los 180 pacientes.

Este trabajo tiene un enorme significado para las familias. Recibir un diagnóstico definitivo no solo acaba con la incertidumbre, sino que también abre las puertas a una mejor atención, asesoramiento genético y, eventualmente, acceso a tratamientos o ensayos clínicos.

Por qué es importante este trabajo

Uno de los hallazgos más sorprendentes fue la prevalencia de la variante KRT5:c.1649del en nuestra población, en comparación con su rareza en otras partes del mundo. Esto resalta la importancia de estudiar la EB en diferentes partes del mundo. Si la investigación se realiza solo en Europa o Norteamérica, se pierden piezas clave del rompecabezas.

También pudimos reconstruir cómo esta variante de la enfermedad probablemente se propagó entre familias en una región específica del noreste de Argentina. Este hallazgo confirma la idea de una mutación fundadora, transmitida de un ancestro común. Comprender estos patrones puede ayudar a orientar futuras pruebas de detección y diagnóstico en la región.

Más allá del aspecto científico, este proyecto tuvo un impacto más amplio. El apoyo de DEBRA UK dio visibilidad a nuestro trabajo y animó a más médicos de Argentina y países vecinos a derivarnos pacientes. Como resultado, dimos los primeros pasos para crear un registro nacional de pacientes con EB en Argentina, recopilando datos de los cuatro principales centros que atienden a personas con EB. Esto nos permitió realizar una estimación preliminar de la prevalencia de la EB en nuestro país, algo inédito.

Superando desafíos

A pesar del éxito, el camino no fue fácil. Argentina atraviesa una de las peores crisis económicas de su historia. Enfrentamos serios retrasos en la importación de reactivos, lidiamos con la inflación y nos adaptamos a la fluctuación de los costos. En un momento dado, tuvimos que revisar por completo nuestro plan original, ya que no pudimos comprar los reactivos que esperábamos. Aun así, gracias a la prórroga de seis meses otorgada por DEBRA UK y a un cambio de estrategia, logramos cumplir todos nuestros objetivos.

¿Qué es lo siguiente?

Actualmente, estamos trabajando en dos artículos científicos adicionales de este proyecto. También seguimos haciendo seguimiento a los pacientes y estamos trabajando para compartir nuestros hallazgos con dermatólogos y pediatras locales para mejorar el diagnóstico temprano en todo el país. El registro que iniciamos será una herramienta clave para la planificación de políticas de salud pública, brindar un mejor apoyo a las familias y, con suerte, acercarnos un paso más a tratamientos accesibles. (Informe final de 2025).

Estamos profundamente agradecidos a DEBRA UKNo solo por la financiación, sino también por creer en la importancia de la investigación en regiones subrepresentadas. Gracias por hacer posible este trabajo y por ayudarnos a dar voz y respuestas a las familias con EB en Argentina.

(Del informe final de junio de 2025.)

Hemos avanzado significativamente en nuestro proyecto en el Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermólisis Bullosa (CEDIGEA). Actualmente, hemos reclutado a 180 pacientes de 121 familias que nos fueron remitidos por sospecha clínica de Epidermólisis Bullosa Simple (EBS) u otra Epidermólisis Bullosa de tipo indefinido.

Nuestro principal objetivo era realizar análisis genéticos para proporcionar diagnósticos moleculares y, al mismo tiempo, conocer la base genética de la enfermedad en nuestra población. Hasta ahora, hemos analizado genes específicos y logrado un diagnóstico molecular para 104 pacientes, lo que es un logro sustancial. Al hacerlo, hemos identificado 31 variantes patogénicas diferentes, 12 de ellas no descritas previamente en la literatura.

Sin embargo, durante nuestro proyecto surgieron desafíos. Encontramos demoras en la adquisición de reactivos necesarios para la secuenciación genética debido a la inestabilidad económica y a los cambios en las regulaciones en nuestro país, y los precios de los suministros de laboratorio eran un 300% más altos que hace tres años. Debido a estos desafíos, tuvimos que revisar nuestra estrategia para aprovechar al máximo los fondos de la subvención y asegurar el cumplimiento oportuno de nuestros objetivos.

En cuanto a las publicaciones, estamos preparando un manuscrito completo para presentar nuestros hallazgos. Creemos que al estudiar un número tan grande de casos, podremos detectar particularidades en cada paciente y grupos de pacientes, y estos datos serán útiles para predecir cómo evolucionará la enfermedad en futuros pacientes.

En cuanto a la participación de los pacientes, Magdalena y Josefina han sido fundamentales. A través de su blog “En mi piel”, han aportado información valiosa y han creado una plataforma para que los pacientes compartan sus experiencias. Este enfoque centrado en el paciente guía nuestro enfoque de investigación y garantiza que nuestro trabajo aborde las necesidades de las personas afectadas por la epidermólisis bullosa y otras enfermedades cutáneas raras.

En resumen, a pesar de los desafíos, nuestro proyecto está progresando bien y estamos comprometidos a avanzar en la investigación en el campo de la Epidermólisis Bullosa para el beneficio de los pacientes de todo el mundo.

Y no queremos dejar pasar esta oportunidad de invitarlos al V Congreso Argentino de Genodermatosis y Epidermólisis Bullosa, en formato virtual, los días 19, 20 y 21 de septiembre de 2024. Para mantenerse actualizado, seguinos en nuestro Instagram @cedigea.uba

(Del informe de progreso de mayo de 2024).