Esta investigación nos ayudará a entender cómo la inflamación crónica en RDEB pueden ser causados ​​y, en el futuro, síntomas como dolor, cicatrización debilitante y cáncer de piel tratados y prevenidos.

Dra. Yanling Liao and Prof Mitchell Cairo work at New York Medical College, USA studying inflammation in recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB). Inflammation is how our own immune systems react to an injury or infection and it usually stops once the injury is healed. If it doesn’t stop, it can cause continuing damage, scarring (fibrosis) and may contribute to the development of skin cancer. This work is to study model skin with a broken COL7A1 gene to see how this chronic inflammation in RDEB might be caused and, in the future, treated and prevented.

Lea más en el blog de nuestro investigador.

 

Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Dra. Yanling Liao
Institución Colegio de Medicina de Nueva York, Nueva York, Estados Unidos
Tipo de EB RDEB
Participación del paciente Ninguno. Este es un trabajo preclínico que no involucra a personas.
Cantidad de financiación 250,000.00 € cofinanciado con Irlanda
Duración del proyecto 3 años
Fecha de inicio Julio 2020
Identificación interna DEBRA Liao1

 

Resumen final de progreso 2023:

This research found that RDEB skin cells already have changes that would allow cancer to grow and spread before there is any noticeable skin cancer. Early treatment to reduce these changes may stop skin cancer from happening or slow it down.
RDEB symptoms that are caused by the skin’s natural process of inflammation may be helped by anti-inflammatory medications that reduce specific substances in the skin, particularly one called interleukin-1.
The results of this research were published in September 2023. Read an article about the findings for a general audience esta página.

 

Sobre nuestros investigadores:

El investigador principal: Dra. Yanling Liao, Profesora Asistente de Pediatría.

La Dra. Yanling Liao obtuvo su Licenciatura en Ciencias en Biología en la Universidad de Xiamen, República Popular China y su doctorado en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina Albert Einstein, Nueva York, investigando el mecanismo de regulación transcripcional del ARN. Hizo su formación postdoctoral en el laboratorio de la Dra. Helen Blau en el Departamento de Inmunología y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, California, y luego se unió al laboratorio del Dr. Mitchell Cairo en el Departamento de Pediatría del Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York. La Dra. Liao se convirtió en profesora asistente de investigación de pediatría en 2011 y profesora asistente de pediatría en 2014 en el New York Medical College, donde su principal investigación se centró en el desarrollo preclínico de terapias con células madre y proteínas para RDEB.

Co-investigador: Profesor Mitchell Cairo, Presidente Asociado del Departamento de Pediatría y Profesor de Pediatría, Medicina, Patología, Microbiología, Inmunología, Biología Celular y Anatomía en NYMC.

El profesor Mitchell Cairo es actualmente presidente asociado y profesor (con titularidad) en el Departamento de Pediatría del New York Medical College (NYMC). Sus puestos de liderazgo actuales adicionales incluyen ser el Jefe de la División de Hematología Pediátrica, Oncología y Trasplante de Células Madre, Director del Programa de BMT para Adultos y Pediátricos, Director del Centro de Enfermedades de la Sangre y Cáncer Infantil y Adolescente, Director Médico y Científico del Laboratorio de Ingeniería de Tejidos y Celulares de GMP en el Centro Médico de Westchester (WMC), Director Médico del Programa de Hematoterapia de WMC y Presidente del Programa de Cáncer Pediátrico y de Adultos de WMC. Los nombramientos académicos adicionales del Dr. Cairo incluyen ser profesor de Medicina, Patología, Microbiología e Inmunología y Biología Celular y Anatomía y Salud Pública en NYMC.

 

Por qué es importante esta investigación:

Ha sido bien reconocido que la inflamación crónica y la fibrosis contribuyen al desarrollo del carcinoma de células escamosas en pacientes con RDEB. La respuesta inflamatoria, que es un sistema de defensa natural de nuestro organismo, se supone que se resuelve después de defenderse de una infección y/o lesión, pero no se resuelve en pacientes con EBDR. En cambio, se convierte en una condición crónica no deseada en estos pacientes. Como tal, nuestras investigaciones nos ayudarán a identificar cómo las células inmunitarias de la piel cambian con el tiempo en respuesta a los cambios dentro del microambiente dérmico. Esta investigación nos ayudará a comprender el mecanismo de la inflamación crónica e identificar nuevos objetivos para el tratamiento o la prevención de la inflamación crónica y la fibrosis en pacientes con RDEB.

Dra. Yanling Liao

 

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Resumen del investigador:

Título de la subvención: Identificación de mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos asociados con la fibrosis en modelos animales de RDEB

Hay dos tipos de inflamación, la primera está mediada por microbios (por ejemplo, la presencia de bacterias) y la otra es en ausencia de organismos microbianos, también llamada inflamación estéril. Una característica definitoria de la inflamación estéril es que a menudo puede resultar en un proceso inflamatorio crónico y fibrosis. Según nuestros estudios preclínicos preliminares, es posible que los pacientes con EBDR nazcan con inflamación estéril y se confundan aún más con la inflamación mediada por microbios debido a la falta de colágeno 7. Esto pone en duda los desafíos sistémicos asociados con la EB, mucho más que un simple problema con la piel y las mucosas. La inflamación continua y no resuelta conduce a un problema crónico, fibrosis y, en última instancia, puede estar relacionada con el desarrollo de carcinoma de células escamosas. Por lo tanto, es esencial comprender los mecanismos de este proceso inflamatorio temprano. Los estudios propuestos incluirán un modelo RDEB que carece de COL7A1 para investigar qué tipos de células inmunitarias se infiltran en la piel en condiciones estériles.

El grupo también observará qué señales moleculares inducen su infiltración, cómo interactúan entre sí y con el microambiente de la piel. Con base en estos resultados, investigarán si las señales moleculares pueden detenerse o ralentizarse para suprimir el desarrollo de inflamación crónica y fibrosis.
Se ha demostrado que los elementos de los dos tipos de respuesta inmunitaria (innata y adaptativa) desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de la fibrosis en muchos sistemas de órganos, como los pulmones y el hígado. Sin embargo, su papel en la inflamación crónica y la fibrosis en RDEB sigue siendo poco conocido.
Los estudios propuestos investigarán la secuencia de las respuestas inmunitarias y su correlación con la transducción de señales en la piel para comprender la progresión y la alteración de la respuesta inmunitaria.
Se espera que al determinar las vías de señalización, este trabajo revele los mecanismos que se correlacionan con la inflamación y la fibrosis, identifique objetivos potenciales para la intervención temprana y el desarrollo de terapias inmunológicas novedosas y más efectivas en RDEB.

 

Researcher’s final progress update 2023:

Inflammation is the body’s natural defense system against infection and/or injury. However, many studies demonstrate that cutaneous squamous cell carcinomas in patients with RDEB arise at sites of persistent chronic inflammation. The skin of patients with RDEB is associated with trauma-induced lesions as well as microbial colonization. How the inflammatory responses evolve into an unwanted chronic condition in patients with RDEB is not clearly elucidated. In this study, we found that, even before tumors occur, dermal cells already exhibit features that support tumor growth and metastasis, similar to those observed in tumor-growing skin. These features include altered use of energy (Anaerobic metabolism), proliferative epidermal cells, enhanced immune cell proliferation and activation, fibroblast activation, enhanced angiogenesis etc. Our data showed that this tumor supporting RDEB dermal niche (dermal microenvironment) has been established before the onset of tumor transformation and suggest that early intervention to modulate this dermal microenvironment is needed for the individuals with RDEB, to possibly delay or prevent tumor development. We also measured different mediators of inflammation in the skin and identified interleukin 1 (IL-1α) as a major factor (cytokine) that initiated the inflammatory responses from birth and further maintained the chronic inflammation with other inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF). We also validated the effects of IL-1α on modifying the phenotypes of RDEB fibroblasts. Our studies suggest that inhibition of IL-1α, or in combination with inhibitors against other cytokines that appeared at a later timepoint than IL-1α, can serve as effective anti-inflammatory therapeutics. This research has been published with the link below: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1211505

 

Researcher’s progress update 2022:

Nuestro estudio se centra en comprender el mecanismo de la inflamación en modelos de ratón RDEB. Examinamos los genes expresados ​​en tipos de células individuales (como células epidérmicas, células dérmicas, células inmunitarias, células nerviosas y células vasculares dentro de la piel) en ratones RDEB y los comparamos con los ratones sanos. Descubrimos que todas las células han sufrido un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica, en respuesta al entorno dérmico de hipoxia (menos oxígeno). La glucólisis mejorada es una característica destacada de las células cancerosas y un objetivo para la terapia contra el cáncer. Postulamos que la señalización inducida por hipoxia y la glucólisis también podrían ser el objetivo de la intervención terapéutica en RDEB. También encontramos algunas expresiones génicas únicas o poblaciones celulares en RDEB que se relacionaban con el desarrollo patológico de RDEB. Basándonos en el aumento de la expresión de varios factores que están en el circuito de retroalimentación negativa, podemos imaginar que la piel RDEB está tratando de compensar el daño tisular mediante la creación de un entorno inmunosupresor para promover la cicatrización de heridas. Sin embargo, esto es a costa de la disminución de la función de las células T (como lo demuestra el aumento de la expresión de PD-1 en las células T, que es un mecanismo para la evasión del tumor) y un mayor riesgo de desarrollo de cáncer. Por otro lado, esto abre una opción para el bloqueo de PD-1 para revitalizar la función de las células T en RDEB. También hubo activación de diferentes vías de señalización en respuesta a la inflamación. Estamos tratando de identificar qué factores intervienen en cada vía y en qué momento aparecen y/o desaparecen los factores. Esto nos proporcionará objetivos para la intervención terapéutica. Hasta el momento, uno de los factores prometedores que puede ser un objetivo terapéutico es la interleucina (IL)-1a, cuyo nivel fue significativamente más alto que todos los demás factores inflamatorios en el recién nacido y continuó aumentando con la edad. Es probable que sea una señal de peligro en RDEB desde el principio que active todas las siguientes cascadas inflamatorias. La otra señal de peligro podría ser un factor inmunológico llamado completo 3 (C3). Este factor se identificó en el líquido de las ampollas de los ratones RDEB recién nacidos y se expresó en gran medida en una población particular de fibroblastos (células dérmicas) que comparte propiedades similares a las que se encontrarían en los fibroblastos asociados con el cáncer. Nuestros estudios futuros determinarán los efectos del bloqueo de IL1a y C3 en la supresión de la inflamación en RDEB. (Del informe de progreso de 2022).

 

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Crédito de la imagen: Immune_response, por Nason Vassiliev (recortada). Bajo la licencia Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International.