Una mejor administración viral de la terapia génica a la piel con EBDR podría conducir a un control de los síntomas más duradero y eficaz con menos efectos secundarios.

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Dr Ángeles Mencía works at CIEMAT in Madrid, Spain, on this project to improve the options for delivering gene therapy directly to RDEB wounds. Current gene therapy methods involve a standard altered virus applied directly to the wound as a gel. This project aims to use a different virus for delivering working collagen genes, initially into skin cells grown from a person with RDEB. This type of virus has a natural ability to deliver genes specifically into skin cells and is expected to be more effective, cause fewer side effects and be easier to manufacture. Additionally, it will be tested for use in CRISPR/Cas9 gene editing to correct a broken part of the RDEB gene so working collagen protein can be made from a person’s own gene. 

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Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Dr Ángeles Mencía
Institución CIEMAT, España
Tipo de EB RDEB
Participación del paciente No
Cantidad de financiación £15,000
Duración del proyecto un año
Fecha de inicio 01 de enero de 2024
Identificación interna DEBRA GR000043

 

Resumen del último progreso:

Vencimiento 2025.

 

Sobre nuestros investigadores:

El investigador principal:

Dr Ángeles Mencía tiene más de 20 años de experiencia en diagnóstico molecular de enfermedades raras, participando en el diseño, validación y traducción de herramientas de diagnóstico basadas en secuenciación de última generación, incluidos paneles para el diagnóstico de epidermólisis ampollosa. Tiene una amplia experiencia en el desarrollo de herramientas moleculares de edición genética que están siendo trasladadas a la clínica.

Co-investigadores:

Dr Silvia Gómez-Sebastián Es profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Tiene más de 20 años de experiencia en manipulación genética de virus, trabajando con herpesvirus durante sus primeros años como investigadora. Ha trabajado con vectores amplicones HSV-1 que llevan el locus FRDA completo, para restaurar la frataxina (FA) en células de pacientes con Ataxia de Friedreich. 

Dr Rodolfo Murillas es científico senior del CIEMAT con amplia experiencia en el campo de la biología de la piel, incluyendo la transgénesis epidérmica, el desarrollo de vectores virales para terapia génica de la piel y el desarrollo de protocolos experimentales para la corrección de la epidermólisis ampollosa distrófica mediante edición genética. 

Dra. Mirentxu Santos Es científico senior del CIEMAT con amplia experiencia en cultivos celulares, cultivos primarios, biología molecular y celular, ciclo celular y vías de señalización. 

Dra. Marta García. is Professor of Tissue Engineering in Universidad Carlos III de Madrid UC3M. Dr García has a longstanding interest in the molecular study of genodermatosis and is a recognized expert on the development of models of humanized skin for rare dermatological diseases. 

diana de prado es una estudiante de posgrado que trabaja en su doctorado bajo la supervisión de los Dres. Mencia y Murillas, a partir de 2023.

 


Por qué es importante esta investigación:

Los avances en las terapias genéticas para la EBDR en los últimos años nos permiten imaginar tratamientos que sean eficaces y sencillos de administrar tópicamente, pero con el potencial de mejorar significativamente la vida de los pacientes”.

La edición exitosa de genes utilizando estos vectores abre la posibilidad de tratar otros tipos de EB, como la EBS dominante o la EBD, con herramientas CRISPR/Cas específicas de alelos para eliminar la expresión de alelos patógenos.

Dr Ángeles Mencía

 

Resumen del investigador:

Título de la subvención: Plataforma novedosa para la generación de vectores más seguros basados ​​en el herpesvirus de la pseudorrabia para la terapia RDEB.

La terapia génica ha surgido como un posible tratamiento curativo para la EB distrófica recesiva (EBDR) a través de diferentes estrategias para corregir mutaciones. Los vectores virales son herramientas de laboratorio que se utilizan para transportar lo necesario para corregir mutaciones o para transportar genes sanos que ayuden a restaurar la proteína afectada. Estas herramientas de laboratorio suelen proceder de diferentes virus, como los adenovirus o el virus del herpes. 

Previamente, nuestro grupo demostró que los vectores derivados de adenovirus son útiles para restablecer el Colágeno VII y restaurar la adhesión entre dermis y epidermis. in vivo. Además, nuevos avances en el diseño de vectores virales permitirán avanzar hacia un tratamiento más extenso y eficaz de la piel con EBDR. Los vectores derivados del virus del herpes tienen un gran potencial para la terapia génica EB dada su capacidad natural para infectar la piel. Un ensayo clínico reciente utilizó un vector del virus del herpes simple (HSV-1) para ofrecer una versión funcional del COL7A1 gen en heridas de personas con RDEB. Los resultados mostraron una mejora significativa en la cicatrización de heridas y una mayor resistencia a la formación de ampollas. Estos prometedores resultados confirman el potencial de los vectores derivados del herpesvirus para la terapia con RDEB. 
En este sentido, nuestro equipo está desarrollando una nueva plataforma vectorial basada en el virus de la pseudorrabia porcina (familia Herpesviridae), que presenta algunas ventajas respecto al HSV-1, ya que es más seguro y más fácil de producir en grandes cantidades. Basándonos en esta novedosa plataforma, proponemos generar vectores para RDEB, comparables a los que se están probando actualmente en ensayos clínicos, con potencial para una corrección más duradera después de la aplicación tópica.

Nuestro equipo ha trabajado arduamente para desarrollar tratamientos tópicos eficaces y fáciles de administrar que podrían revolucionar el enfoque del tratamiento de la EBDR. A diferencia de los métodos tradicionales de terapia de injerto genético que implican procedimientos quirúrgicos invasivos y dolorosos, nuestro enfoque se centra en terapias genéticas tópicas destinadas a mejorar la curación de heridas y lesiones crónicas que no pueden tratarse con injertos de piel. Nuestro laboratorio ha sido pionero en el desarrollo de herramientas de edición de genes moleculares para la corrección de mutaciones RDEB con el potencial de lograr mejoras duraderas. Recientemente, hemos restaurado con éxito el Colágeno VII y la adhesión entre dermis y epidermis en modelos preclínicos.

Actualmente estamos desarrollando nuevos tipos de vectores para este fin, concretamente aquellos derivados de virus tipo herpes, que tienen una fuerte capacidad natural para infectar la piel y, por tanto, podrían ser muy eficaces en el tratamiento de heridas crónicas en personas con EBDR. Los resultados prometedores de ensayos clínicos recientes en los Estados Unidos basados ​​en enfoques similares al que proponemos nos dan confianza en que estamos avanzando en la dirección correcta. Esta línea de investigación representa una gran oportunidad para avanzar en el tratamiento de la EBDR y nos comprometemos a continuar nuestro trabajo con ilusión y rigor.

Nuestro objetivo es llevar esperanza a quienes padecen esta enfermedad y mejorar su calidad de vida. Juntos, podemos avanzar hacia un futuro más brillante y prometedor para quienes luchan contra la RDEB.

 

Actualización del progreso del investigador:

Vencimiento 2025.

 

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Crédito de la imagen: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.