Investigación del uso de ultrasonido como mecanismo de administración para una terapia de epidermólisis ampollosa simple

Contenido:

Título del Proyecto: Entrega de oligonucleótidos antisentido a la capa basal mediante ultrasonido

Investigadores: Dr. Robyn Hickerson, Dr. Michael Conneely y profesor Irwin McLean

Institución: División de Química Biológica y Descubrimiento de Fármacos, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Dundee

Fecha de inicio: 3T 2018 Fecha de finalización: 2T 2019 Duración: un año

Importe de la subvención: £8,500

Resumen de laicos

La epidermólisis ampollosa simple (EBS) es causada por fallas en KRT5 y KRT14; dos genes que codifican las proteínas queratinas 5 y 14, que son clave para la integridad de la estructura de la piel. Todo el mundo porta dos copias de estos genes, una heredada de su madre y la otra de su padre. Una mutación o falla en el ADN en solo una de las dos copias es suficiente para causar EBS. La producción de proteínas en la superficie de la piel, por ejemplo, la queratina 14 de la KRT14 gen, está mediado por una molécula llamada KRT14 el ARN mensajero y este proyecto busca apuntar a este mensajero para evitar que se produzca la proteína equivocada.

Se pueden diseñar moléculas llamadas oligonucleótidos antisentido (ASO) para unirse y promover la destrucción de ARN mensajeros específicos. Estas son moléculas sintéticas de diseño. Debido a la forma en que funcionan, pueden proporcionar una terapia que puede detener el proceso de la enfermedad de EBS, al evitar que el mensajero produzca el tipo incorrecto de proteína. En Dundee, el equipo sigue un enfoque que usa ASO para detener fallas KRT14 ARN mensajero

Junto con WAVE Lifesciences (una compañía farmacéutica en Boston, EE. UU.), el equipo ha podido identificar varios ASO que pueden destruir específicamente la falla. KRT14 ARN mensajero en células de piel humana cultivadas en el laboratorio. También han tratado piel humana (piel de desecho después de la cirugía) con estos ASO; sin embargo, hasta ahora no han tenido tanto éxito en el modelo de la piel, probablemente debido a la dificultad que implica penetrar la capa protectora externa de la piel. El equipo propone usar ciertas frecuencias de ultrasonido (y combinaciones de frecuencias) para administrar ASO a la región de la piel que produce KRT14 ARN mensajero para investigar esto como un mecanismo de entrega en su modelo de piel. La esperanza es que este enfoque lleve la investigación un paso más hacia el desarrollo de una terapia ASO y posiblemente hacia la comprensión de la biología de la piel en EBS.

Biografías de investigadores

Dra. Robyn Hickerson

Dra. Robyn Hickerson

La investigación principal de Robyn Hickerson se centra en el descubrimiento de fármacos para los trastornos genéticos raros de la piel. Una parte importante de este programa se centra en las terapias basadas en ácidos nucleicos, específicamente el desarrollo de estrategias para ofrecer estas terapias potenciales. Su equipo ha desarrollado nuevos y avanzados ex vivo modelos de piel humana necesarios para la evaluación de la entrega y la eficacia. Con programas centrados principalmente en terapias antisentido a través de una asociación con WAVE Life Sciences, el objetivo principal es llevar estas moléculas a la clínica en los próximos años.

Además de las terapias basadas en ácidos nucleicos, el Dr. Hickerson también está interesado en desarrollar moléculas pequeñas para tratar enfermedades genéticas de la piel. Con este fin, su equipo participa en tres proyectos de colaboración con la Unidad de Descubrimiento de Fármacos y el Centro Nacional de Detección Fenotípica, ambos dentro de la Universidad.

Profesor Irwin McLean 

Profesor Irwin McLean

Irwin McLean es profesor de genética humana en la Universidad de Dundee. Su grupo de investigación ha identificado los genes causantes de más de 20 enfermedades humanas, incluidas varias enfermedades de las queratinas y proteínas estructurales epiteliales asociadas. En particular, tiene un interés de larga data en la genética de los trastornos de fragilidad de la piel como la epidermólisis ampollosa simple (EBS) y el desarrollo de terapias para este y otros trastornos de la queratina estrechamente relacionados. En reconocimiento a su investigación, Irwin ha ganado o ha sido galardonado con varios premios y galardones mundiales prestigiosos. Da conferencias en todo el mundo y recibió la Medalla Buchannan de la Royal Society por contribuciones distinguidas a las ciencias médicas en 2015.

En 2015, el laboratorio de Irwin se trasladó a la División de Química Biológica y Descubrimiento de Fármacos de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Dundee, debido a sus estrechas interacciones con la Unidad de Descubrimiento de Fármacos en el desarrollo de terapias para enfermedades de la piel. Irwin también tiene estrechos vínculos con el Servicio Nacional de Salud y ocupa puestos de Científico Clínico Consultor Honorario del NHS tanto en Genética Humana como en Dermatología. Ha sido elegido como miembro de la Royal Society of Edinburgh (2005), miembro de la Academia de Ciencias Médicas (2009) y miembro de la Royal Society (2014). Irwin trabaja muy de cerca con las organizaciones de defensa del paciente DEBRA, PC Project y otras para brindar apoyo al paciente, diagnóstico molecular y registros de sujetos genéticamente definidos para permitir ensayos clínicos de nuevos medicamentos genéticos.

Dr. Michael Conneely 

Dr. Michael Conneely

Michael Conneely obtuvo su doctorado en Física en la Universidad de Dundee, donde se centró en la aplicación de ultrasonidos para administrar tratamientos en todo el cuerpo. Durante los últimos tres años ha trabajado como parte del equipo de Hickerson desarrollando tecnología de punta ex vivo modelos de piel para su uso en la evaluación de la administración y eficacia de compuestos terapéuticos. El aspecto más reciente de este trabajo implica una colaboración con el Centro Nacional de Detección Fenotípica, una instalación de clase mundial que utiliza lo último en plataformas robóticas y automatizadas, para diseñar un sistema de cultivo de piel de múltiples pozos para su uso en la detección de alto contenido (HCS) aplicaciones

El Dr. Conneely también participa en varias otras actividades, entre ellas: la adaptación de nuevas técnicas de histología para su uso con tejido de la piel, lo que permite nuevas formas de investigar la estructura de la piel y las respuestas a los estímulos; y trabajando para mejorar la comodidad del paciente en su vida cotidiana mediante la coordinación de una colaboración con colegas en Física e Ingeniería que analizan la viabilidad y el diseño del calzado refrigerado.