Identificar genes modificadores en la EB de la unión que afectan la gravedad de los síntomas experimentados por diferentes pacientes con el mismo defecto genético primario

Contenido:

Modelado de la genética de la epidermólisis ampollosa

Investigador: Dr. Derry Roopenian

Institución: Laboratorio Jackson, Maine, EE. UU.

Conceder: $302,433 - Completado

Resumen de laicos

La epidermólisis ampollosa (EB) se caracteriza por debilidades estructurales en la piel y las membranas de la boca y el tracto gastrointestinal (intestino). Abarca varios tipos diferentes que se han relacionado con mutaciones (o errores) en diferentes genes, de los cuales 18 se han identificado hasta ahora. Cada vez es más evidente que las causas genéticas de todas las formas de EB son más complejas de lo que se pensaba originalmente.

La EB no se atribuye fácilmente a defectos genéticos únicos, pero esencialmente no se sabía cómo otros genes contribuyen a estos trastornos, es decir, afectan la gravedad de los síntomas. La rareza de todas las formas de EB hace que sea difícil establecer qué genes están involucrados, cómo estos genes afectarán el pronóstico o el resultado, y para informar los estudios que ayudarán a desarrollar tratamientos efectivos.

Nuestro objetivo principal ha sido desarrollar métodos y herramientas para desarrollar avatares o modelos de EB humanos. De esta manera, podemos modelar cada forma de EB.

Nuestra investigación ha podido abordar problemas directamente relacionados con la forma de unión de EB (JEB), pero con lecciones aprendidas que informan sobre EB de manera más general. Hemos creado múltiples modelos de esta enfermedad y hemos aprovechado los métodos de análisis e ingeniería genética más avanzados para comprender las bases genéticas de JEB.

Este trabajo ha dado lugar a conocimientos inesperados sobre las causas genéticas de la EB que no podrían haber sido revelados por estudios clínicos en humanos. El diagnóstico de EB generalmente se basa en las manifestaciones de la enfermedad en combinación con la identificación molecular de un defecto en un gen de EB. Nuestro trabajo muestra que esto es solo una parte de la historia. Nuestros estudios muestran que la JEB está fuertemente influenciada por la variación genética en genes que por sí mismos no causan anomalías, pero que pueden influir fuertemente (o modificar) la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, la JEB, y probablemente muchas otras formas de EB, son enfermedades genéticamente complejas.

Nuestros estudios respaldan la existencia de al menos 7 genes distintos del "error" principal que afectan significativamente la gravedad de JEB. Los dos que ejercen los efectos más poderosos producen proteínas que son críticas para mantener la integridad de la piel. Nuestros resultados han identificado sitios en estos genes que tienen más probabilidades de codificar estos llamados efectos modificadores. Por lo tanto, la detección genética para incluir esos sitios puede mejorar el pronóstico genético. Cuatro de los 7 modificadores están en lugares que no se han asociado con EB y no son componentes estructurales de la piel.

Creemos que la identificación de estos genes tiene el potencial de revelar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la EB.

¿Qué es importante en esta investigación?

La rareza de todas las formas de EB en humanos dificulta desentrañar sus causas genéticas, predecir los resultados a largo plazo y diseñar tratamientos. Al crear modelos, es posible identificar los factores de riesgo genéticos que se conectan con las consecuencias clínicas de manera coherente.  

Dr. Derry Roopenian

Biografía del investigador

El Dr. Derry Roopenian es profesor en The Jackson Laboratory, en Bar Harbor, Maine. Su programa aborda cuestiones fundamentales sobre las causas genéticas y mecánicas de las enfermedades humanas. Si bien su enfoque histórico ha sido las enfermedades autoinmunes, el Dr. Roopenian y su equipo se vieron atraídos por primera vez al campo de la EB a través de su descubrimiento fortuito de un nuevo modelo importante de epidermólisis ampollosa de la unión (JEB) y se sintieron atraídos aún más al darse cuenta de que su experiencia podría tener un impacto significativo. impacto en el avance de la comprensión de este y otros trastornos relacionados. Están aplicando una serie de métodos avanzados para investigar las causas genéticas de la JEB y creando nuevos modelos que permitirán investigar ampliamente las causas y los tratamientos de la EB.