Nuevos enfoques para la lectura de mutaciones sin sentido en COL7A1

Contenido:

Investigador: Profesor Jouni Uitto

Institución: Departamento de Dermatología y Biología Cutánea, Universidad Thomas Jefferson, Filadelfia, EE. UU.

Donación: $307,802 (01/10/2014 - 30/09/2017)

Resumen de laicos

La capa más externa de la piel, la epidermis, está conectada a la capa subyacente, la dermis, por una variedad de proteínas; algunos de los más importantes pertenecen a la familia de los colágenos. En la epidermólisis ampollosa distrófica (DEB), hay una falla genética (un error) en la estructura del colágeno tipo VII, y específicamente, el colágeno tipo VII reducido, alterado o ausente no puede unir la epidermis y la dermis con la firmeza que debería. , con el resultado de que las personas con DEB tienen una piel frágil que es propensa a la formación de ampollas.

El gen que controla la síntesis del colágeno tipo VII en las células de la piel se llama COL7A1. Aproximadamente el 10% de las mutaciones (errores) en COL7A1 resultar en la producción de una proteína de colágeno tipo VII acortada, que no puede funcionar correctamente. La información contenida en los genes es 'leída' por otras moléculas; esto luego dirige el ensamblaje de los componentes básicos necesarios para la proteína y asegura que se unan en el orden correcto. mutado COL7A1 tiene una señal de 'parada' en el gen, que no debería estar allí, con el resultado de que el proceso de lectura y el ensamblaje de la proteína se detiene en seco. Ahora hay nuevos compuestos que, cuando se introducen en la célula, permiten ignorar esta señal de parada y se puede sintetizar colágeno tipo VII de longitud normal (a pesar de la mutación o error en el gen).

Este grupo ha estado investigando Amlexanox; un fármaco aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) (para otras indicaciones) por su capacidad para recuperar la proteína faltante en células aisladas de pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB) con cierto tipo de COL7A1 mutación, llamada codón de terminación prematura (PTC). Este estudio muestra que Amlexanox ayuda a producir proteína completa (colágeno tipo VII), y los resultados sugieren que esta proteína es funcional (funciona correctamente en la piel). En otras palabras, la proteína inducida por el tratamiento con Amlexanox probablemente será beneficiosa para los pacientes con un CPT en su COL7A1.

La cantidad de colágeno tipo VII inducida por el tratamiento con Amlexanox en células de pacientes con RDEB es relativamente baja en comparación con los controles sin RDEB, pero los resultados son alentadores dado que el colágeno tipo VII tiene una alta estabilidad y puede acumularse potencialmente en la piel de los pacientes. durante el tratamiento. Actualmente se está explorando la estabilidad de las proteínas y el tratamiento a largo plazo de las células de los pacientes. Este grupo es optimista sobre el beneficio potencial de Amlexanox para el tratamiento de pacientes con RDEB ya que este fármaco actualmente se usa clínicamente para otras enfermedades, es bien tolerado y se han establecido sus efectos en el cuerpo. Además, el fármaco tiene propiedades antiinflamatorias que podrían beneficiar aún más a los pacientes. Esta investigación también está estudiando el mecanismo por el cual Amlexanox induce la producción de colágeno tipo VII y si sería posible predecir qué pacientes se beneficiarían de este enfoque, por lo que el tratamiento podría ofrecerse a quienes más lo necesitan.

 

¿Qué es importante en esta investigación?

"La financiación de DEBRA permitirá que la aplicación de esta modalidad de tratamiento, si se demuestra que tiene éxito en nuestros estudios preclínicos, sea directamente aplicable a la atención del paciente".

Jouni Uitto, MD, PhD

Biografía del investigador

Jouni Uitto, MD, PhD, ha sido profesor y presidente del Departamento de Dermatología y Biología Cutánea, y director del Instituto Jefferson de Medicina Molecular en la Universidad Thomas Jefferson, Filadelfia, desde 1986. Sus principales intereses de investigación giran en torno a las enfermedades hereditarias de la piel, incluida la epidermólisis ampollosa distrófica (DEB). Su grupo fue el primero en clonar el gen del colágeno tipo VII, identificar mutaciones subyacentes a DEB y realizar la primera prueba prenatal en EB. Él y sus colaboradores desarrollaron el primer modelo de ratón DEB que ha servido como plataforma para pruebas preclínicas de modalidades de tratamiento, incluidas terapias basadas en genes, proteínas y células.