Un primer paso para reemplazar el gen de colágeno roto utilizando una nueva forma de terapia de reemplazo genético en un tratamiento permanente que brindaría alivio de por vida DEB síntomas de la piel.

  

Woman in front of a bookcase

La Dra. Joanna Jacków trabaja en el King's College de Londres (Reino Unido) en este proyecto para ver si el gen roto responsable de DEB Los síntomas se pueden corregir permanentemente utilizando una nueva forma de terapia de reemplazo genético. Este nuevo enfoque debe probarse primero en células de la piel en el laboratorio para demostrar que es posible reemplazar todo el gen roto y que esto puede hacerse con un efecto permanente.

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Contenido:

  

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Dra. Joanna Jacków
Institución King's College, Londres, Reino Unido
Tipo de EB DEB
Participación del paciente Ninguno: células de la piel cultivadas en laboratorio.
Cantidad de financiación £194,770 cofinanciado con CureEB
Duración del proyecto 3 años
Fecha de inicio 16 de enero de 2024
Identificación interna DEBRA GR000032

  

Resumen del último progreso:

Vencimiento 2025.

  

Sobre nuestros investigadores:

El investigador principal:

Dra. Joanna Jacków tiene una amplia experiencia y un historial comprobado en aplicaciones de terapia génica y edición de genes para la epidermólisis ampollosa. El Dr. Jacków ha demostrado una edición genética eficiente utilizando una variedad de herramientas de edición genética, incluida CRISPR-Cas9, edición base y principal, en DEB para reparar con precisión mutaciones en queratinocitos, fibroblastos y células madre pluripotentes inducibles (iPSC). 

 
Co-investigadores:

Profesor John McGrath ha desarrollado terapias avanzadas con células DEB basadas en la inyección de COL7A1-fibroblastos corregidos, demostrando seguridad y eficacia temprana en ensayos clínicos. Se centrará en la selección y caracterización de muestras de células y ayudará a crear un canal para la traducción clínica rápida de nuevos COL7A1 terapias genéticas en pacientes.

Profesor Stephen Hart (UCL, GOSH, Londres) tiene una amplia experiencia en nuevas formulaciones y métodos de administración de ácidos nucleicos terapéuticos con nanopartículas no virales y su aplicación al tratamiento de enfermedades que incluyen fibrosis quística, neuroblastoma, discinesia ciliar primaria y nevos melanocíticos congénitos.

  

Por qué es importante esta investigación:

Al escuchar a las personas con DEB, sabemos que el sueño de una “crema genética” ocupa un lugar destacado en la lista de deseos de todos... Nuestro nuevo proyecto de investigación trata sobre el desarrollo de una forma permanente de crema tópica. COL7A1 terapia de genes. En esta etapa, queremos desarrollar nueva tecnología para insertar permanentemente una copia completa del COL7A1 gen de forma segura en el genoma de alguien con DEB.

 Dra. Joanna Jacków

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Resumen del investigador:

Título de la subvención: Reemplazo de superexón mediado por PASTE de COL7A1 como tratamiento para la epidermólisis ampollosa distrófica

Durante los últimos 30 años hemos aprendido que la DEB es causada por variantes de ADN en el gen del colágeno tipo VII (COL7A1). Sin un funcional COL7A1 gen, la piel no puede producir suficiente proteína de colágeno tipo VII, lo que significa que la piel es menos resistente a las lesiones y se desarrollan ampollas. El desafío para los investigadores ha sido cómo reemplazar o arreglar el COL7A1 gene. Al escuchar a las personas con DEB, sabemos que el sueño de una “crema genética” ocupa un lugar destacado en la lista de deseos de todos. También estamos entusiasmados con los recientes avances en el desarrollo de un nuevo tema COL7A1 producto genético desarrollado por colegas de la Universidad de Stanford en asociación con Krystal Biotech, aunque ese enfoque debe tener aplicaciones repetidas para tener un efecto duradero. Nuestro nuevo proyecto de investigación trata sobre el desarrollo de una forma permanente de tópico COL7A1 terapia de genes. En esta etapa, queremos desarrollar nueva tecnología para insertar permanentemente una copia completa del COL7A1 gen de forma segura en el genoma de alguien con DEB. El nuevo sistema de terapia génica se llama PASTE, que significa "Adición programable mediante elementos de orientación específicos del sitio". Para este proyecto, usaremos PEGAR para insertar el COL7A1 gen en células de la piel DEB. Luego comprobaremos si podemos restaurar el colágeno tipo VII. Luego trabajaremos para optimizar los sistemas de administración de lípidos para asegurarnos de que podamos llevar la terapia a la piel y no solo a las células. Por ahora no estamos realizando ningún ensayo clínico, pero ese será nuestro próximo plan.

Este proyecto se centra en desarrollar un tratamiento por intención de curar para la epidermólisis ampollosa distrófica (DEB). Se han logrado avances considerables en el desarrollo de terapia génica tópica para DEB utilizando vectores virales no integrantes para administrar COL7A1 en la piel herida, aunque es necesaria la administración repetida para obtener un beneficio sostenido. Como enfoque adicional, nuestro objetivo es utilizar la integración permanente de archivos completos. COL7A1 gen usando adición programable a través de elementos de direccionamiento específicos del sitio (PASTE). PASTE combina la especificidad y seguridad de la edición primaria con la gran capacidad de carga de las serina integrasas para introducir hasta 36 kb de material en sitios del genoma diseñados específicamente. Integración permanente de larga duración. COL7A1 El gen permitirá un enfoque de edición de ADN de “talla única”. Primero, seleccionaremos y caracterizaremos queratinocitos y/o fibroblastos de la piel del paciente con DEB. Luego validaremos el diseño de construcción PASTE mediante electroporación de plásmidos personalizados. COL7A1 La integración genética se confirmará mediante PCR y secuenciación de Sanger. Las células editadas con éxito se aislarán y recaracterizarán para examinar el rescate del colágeno tipo VII. Después de la validación del diseño de la construcción, en lugar de ADN plasmídico, las enzimas PASTE se administrarán mediante ARNm electroporado sintetizado in vitro. A continuación, nos centraremos en los métodos de administración, desarrollando nanopartículas basadas en lípidos (LNP) dirigidas a receptores para administrar maquinaria PASTE a las células objetivo. La presentación en fagos identificará secuencias peptídicas que se unen fuerte y preferentemente a fibroblastos y queratinocitos. Se investigará la idoneidad de los componentes lipídicos para aplicación tópica en modelos de piel en 3D. En resumen, este proyecto tiene como objetivo desarrollar una nueva forma de terapia de reemplazo genético para DEB.

 

Actualización del progreso del investigador:

Vencimiento 2025.

 

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Crédito de la imagen: Miguel Á. Padriñán