Este proyecto capacitará a un nuevo científico especializado en la investigación de la EB a medida que obtenga su doctorado estudiando formas de reducir los síntomas de la EB a nivel celular. 

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 El Dr. Rognoni trabaja en el Instituto Blizard (QMUL) y supervisará a un estudiante de doctorado para realizar este trabajo en células de la piel JEB. Ya existen sustancias para detener los efectos dañinos de una proteína específica, llamada integrina αvβ6 (alfa cinco beta seis), que parece contribuir a la inflamación, las cicatrices y la cicatrización lenta de las heridas en la piel con EB. Las células de la piel con el cambio genético que causa la JEB se cultivarán en capas como modelo de piel con JEB, por lo que estas sustancias se pueden probar para ver si reducen la inflamación y mejoran la reparación de la piel. Los resultados también podrían ser relevantes para otros tipos de EB, porque la integrina αvβ6 está presente en todos los tipos de EB.

 

Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Dr. Emanuel Rognoni
Institución Universidad Queen Mary de Londres, Facultad de Medicina y Odontología, Instituto Blizard
Tipo de EB JEB
Participación del paciente No
Cantidad de financiación £139,962
Duración del proyecto Beca de doctorado no clínico - 4 años
Fecha de inicio 1 de mayo de 2024
Identificación interna DEBRA GR000049

 

Resumen del último progreso:

Vencimiento 2025.

 

Sobre nuestros investigadores:

Investigador principal: Dr. Emanuel Rognoni es profesor titular en el Instituto Blizard. Durante su doctorado, se centró en el síndrome de Kindler del subtipo EB, donde reveló una nueva función de la proteína de unión a integrina Kindlin-1 para la homeostasis de las células madre epiteliales mediante la promoción de la activación del factor de crecimiento transformante β (TGFβ) mediado por la integrina αvβ6 y la señalización epitelial Wnt. Durante su posdoctorado, se especializó aún más en la investigación de la piel, investigando cómo las diferentes subpoblaciones de fibroblastos dérmicos se organizan e influyen entre sí durante el desarrollo y la cicatrización de heridas en el laboratorio de la profesora Fiona Watt (KCL). Utilizando tecnologías de secuenciación de todo el genoma, innovadoras plataformas de cultivo 2D/3D y modelos de enfermedades y transgénicos de la piel, su grupo en QMUL ahora está descubriendo los mecanismos moleculares y las implicaciones de la heterogeneidad de los fibroblastos en la salud, la regeneración y las enfermedades de la piel.

Co-investigadores: Dr. Matthew Caley es profesor titular de biología celular en el Instituto Blizard con más de una década de experiencia en investigación de la piel, biología de matrices y generación. in vitro modelos de piel. Participa activamente en las comunidades de investigación de la piel británica y europea, es miembro del comité de la Sociedad Británica de Dermatología Investigativa (BSID) y fundador de la red de investigación nacional Skin Microbiome in Healthy Aging (SMiHA). Su grupo utiliza modelos de piel para comprender la biología molecular del envejecimiento de la piel, las enfermedades genéticas raras de la piel y el cáncer de piel. Se ha centrado especialmente en la laminina 332 y en cómo esta proteína es mucho más que una simple proteína estructural. 

Profesor John Marshall Es profesor de Biología Tumoral cuya investigación se centra en la función de los receptores de adhesión celular, las integrinas, en la invasión de células tumorales con más de 130 publicaciones. Es un destacado experto en la disección de la función y el potencial terapéutico de la integrina αvβ6 específica de las células epiteliales, que está altamente regulada durante la remodelación de tejidos en heridas crónicas y cáncer. Su investigación ha involucrado múltiples colaboraciones industriales y ensayos clínicos.

 

Por qué es importante esta investigación:

Nuestro objetivo es mejorar la piel de los pacientes con JEB, mejorar la cicatrización de heridas y, por tanto, reducir el riesgo de infecciones que pueden provocar sepsis y muerte prematura.

Dr. Rognoni

 

Resumen del investigador:

Título de la subvención: Mejora de la regeneración de la piel en JEB apuntando a la integrina αvβ6.

La epidermólisis ampollosa de la unión (EBJ) es una enfermedad genética rara de la piel que provoca ampollas generalizadas y problemas de cicatrización de heridas. Esto es causado por la pérdida de proteínas vitales que anclan la capa externa de la piel al resto del cuerpo. La forma más grave, JEB grave, es causada por la pérdida de la función de laminina-332, un componente clave de la estructura de anclaje de la piel. Los pacientes con JEB sufren de retraso del crecimiento, mala cicatrización de las heridas, dolor intenso en la piel y un alto riesgo de envenenamiento de la sangre (sepsis). Casi todos los bebés diagnosticados con EBJ grave mueren antes de cumplir dos años y hasta el momento no existen tratamientos eficaces para detener o curar esta enfermedad mortal de la piel. Hemos identificado que la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) está sobreactivada en la piel con JEB. Creemos que esto se debe principalmente a los altos niveles de integrina αvβ6, un importante regulador de la señalización de TGFβ en la piel, que también se observa en heridas crónicas, fibrosis y reacciones inmunes de la piel. Investigaremos las funciones de αvβ6 en la piel con JEB utilizando nuestros modelos de cultivo celular in vitro (Aim-1 y 2) y utilizaremos nuestro modelo de enfermedad JEB para comprender el papel de αvβ6 en la piel normal y la cicatrización de heridas (Aim-3). Finalmente, bloquearemos la integrina αvβ6 en nuestro modelo JEB y estudiaremos cómo previene la sobreactivación de TGFβ y, con suerte, mejora la reparación de la piel JEB (Aim-4). Nuestro estudio preclínico determinará si la focalización selectiva de la integrina αvβ6 podría ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas en JEB y potencialmente en otros tipos de EB con señalización desregulada de αvβ6 y TGFβ.

Actualmente, la JEB no es curable y los tratamientos actuales se centran en controlar las ampollas, controlar las infecciones y prevenir complicaciones. La raíz de la enfermedad es la pérdida de la proteína de anclaje laminina-332 de la piel. Nuestros datos identifican que un receptor de adhesión celular específico, llamado integrina αvβ6, se regula altamente en la piel con JEB, lo que también se observa en heridas crónicas, fibrosis y tumores agresivos. La integrina αvβ6 no solo ayuda a las células de la piel a adherirse y migrar, sino que también controla la actividad de potentes factores de crecimiento, incluido el TGFβ. La sobreactivación del TGFβ provoca defectos en la cicatrización de heridas e inflamación de la piel. Utilizando nuestros modelos JEB preclínicos únicos, determinaremos el papel de la integrina αvβ6 en la piel JEB. Exploraremos si bloquear la función de la integrina αvβ6 tiene el potencial de mejorar la cicatrización de heridas en JEB. Dirigirse a la integrina αvβ6 puede no ser un tratamiento curativo; sin embargo, nuestro enfoque tiene el potencial de tratar la señalización del factor de crecimiento patológico como el TGFβ y apoyar la curación de la piel con ampollas, mejorando la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con JEB. Debido a que la integrina αvβ6 y el TGFβ también están desregulados en múltiples subtipos de EB, nuestro estudio respaldará el desarrollo terapéutico para otras enfermedades con ampollas en la piel.

 

Actualización del progreso del investigador:

Vencimiento 2025.