Estar en condiciones de pasar a ensayos clínicos de siRNA en EB simplex

Contenido:

Estudios preclínicos para la aplicación de la terapia siRNA en la epidermólisis ampollosa simple (EBS)

Investigador: Profesor WH Irwin McLean, Profesor de Genética Humana y Jefe de la División de Medicina Molecular

Co-solicitante: Dr. Adrián HM Heagerty

Institución: División de Medicina Molecular, Grupo de Genética Epitelial; Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Dundee

Beca: £ 192,804.00 (01/11/2011 - 31/10/2014)

Resumen de laicos

La epidermólisis ampollosa simple (EBS), la forma más común de EB, se asocia con ampollas en la piel que causan dolor y molestias que afectan negativamente la calidad de vida. Hay una debilidad en proteínas estructurales importantes (queratinas) en la capa externa de la piel, lo que significa que las células son incapaces de resistir incluso un estrés menor y, por lo tanto, se rompen y se acumula líquido, lo que produce ampollas dolorosas. La debilidad es causada por mutaciones, o "errores ortográficos", en los genes que controlan la fabricación de dos queratinas: K5 o K14. Los genes se heredan en pares, uno del padre y otro de la madre. Aunque los pacientes con EBS tienen un gen "bueno", también tienen un gen mutado que supera el funcionamiento de ambos genes para producir las moléculas de queratina débiles. Si el gen mutado se puede 'apagar', sin afectar la buena copia del gen, entonces el gen bueno puede funcionar correctamente para producir queratina normal. Este grupo de investigación identificó previamente familias con una forma recesiva inusual de EBS. En estas familias, hay algunas personas con solo una copia activa de un gen de queratina y estas personas tienen una piel perfectamente normal. Esto demuestra que el enfoque de desactivar el gen de queratina 'malo' curaría el EBS. 

La información de los genes que le indican a una célula que fabrique proteínas (en este caso, queratina) es enviada por moléculas mensajeras llamadas ARN; el ARN transmitirá mensajes tanto de genes buenos como de genes mutados. Ahora existe una tecnología nueva y poderosa llamada ARN de "interferencia corta" (siRNA), que son agentes que pueden alterar el ARN y cambiar las "instrucciones de fabricación". Financiado por una subvención anterior de DEBRA, este grupo encontró ARNsi que pueden prevenir la fabricación de K5 y K14 débiles sin afectar la función normal del gen, por lo que cuando las células de la piel se tratan con estos agentes, pueden producir queratinas normales.

Un problema en el desarrollo de un fármaco eficaz es encontrar la mejor manera de entregarlo donde se necesita. El siRNA es un poco más grande que la mayoría de los medicamentos, por lo que necesita mecanismos de administración especiales. Recientemente se ha desarrollado una 'crema génica' que es capaz de llevar este tipo de agentes a través de la piel y hacia las células productoras de queratina. Este grupo utilizó su siRNA original y también produjo una forma modificada que cruza las membranas celulares más fácilmente. Se ha demostrado que ambos silencian con éxito los genes mutantes cuando se incorporan a la crema. Juntos, estos estudios allanan el camino para ensayos clínicos más grandes de siRNAs para desarrollar tratamientos para EBS.

Profesor Irwin McLean

Biografía del investigador

Irwin McLean PhD DSc FRS FRSE FMedSci es profesor de genética humana y director científico del Centro de Dermatología y Medicina Genética de la Universidad de Dundee. Su grupo de investigación ha identificado los genes causantes de más de 20 enfermedades humanas, que incluyen una serie de trastornos de las queratinas y proteínas estructurales asociadas. Más recientemente, su laboratorio identificó defectos en el gen de la filagrina (un gen que codifica una proteína que ayuda a unir estructuras en la piel). Se ha descubierto que los defectos del gen de la filagrina son la causa de la afección común de la piel seca llamada ictiosis vulgar y también demostraron que estas mismas mutaciones, portadas por más del 10 % de varias poblaciones humanas, son el principal factor de predisposición genética para el eccema atópico y la alergia alérgica asociada. condiciones, incluyendo formas alérgicas de asma. Esta obra ganó varios premios internacionales.

En los últimos años, el enfoque principal de su trabajo ha sido el desarrollo de terapias para trastornos de la piel con programas de investigación en interferencia de ARN y desarrollo de terapias de moléculas pequeñas dirigidas a trastornos hereditarios de la epidermis, así como eccema atópico y asma. Irwin ha publicado más de 250 artículos científicos y posee varias patentes. Es miembro de la Royal Society, la Royal Society of Edinburgh y la Academia de Ciencias Médicas. Irwin forma parte de los consejos editoriales de las revistas de dermatología, así como de los consejos asesores de varias organizaciones de pacientes con enfermedades de la piel.