Una alta proporción de pacientes con RDEB desarrollar un cáncer de piel llamado carcinoma cutáneo de células escamosas, que a menudo es fatal. Esta investigación tiene como objetivo aumentar la comprensión del comportamiento de una molécula en particular e identificar nuevas oportunidades para el desarrollo futuro de fármacos para tratar el cáncer de piel.

El profesor Gareth Inman trabaja en la Universidad de Glasgow, Reino Unido, en cáncer de piel en RDEB. Una sustancia llamada factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) se encuentra en niveles más altos en la piel de pacientes con RDEB con cáncer de piel. La desactivación de TGF-β puede detener el crecimiento de células cancerosas en algunas muestras, pero aumentarlo en otras. Antes de que se puedan desarrollar terapias que inactiven el TGF-β, este proyecto ayudará a comprender más claramente cómo está involucrado en el crecimiento y el movimiento de las células cancerosas.

 

Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Profesor Gareth Inman
Institución Cancer Research UK Beatson Institute, Universidad de Glasgow, Escocia, Reino Unido
Tipo de EB RDEB
Participación del paciente Ninguna
Cantidad de financiación £157,138
Duración del proyecto 2 años (ampliado por Covid)
Fecha de inicio 2019 de enero
Identificación interna DEBRA Inman1

 

Resumen del último progreso:

Los investigadores tienen células de once cánceres RDEB que crecen en su laboratorio y han probado cómo responden a diferentes tratamientos. Han identificado seis genes que estimulan la multiplicación de las células cancerosas RDEB que pueden ser buenos objetivos para las terapias.

Los investigadores publicaron sus últimos hallazgos en el 2021.

 

Sobre nuestros investigadores:

El investigador principal: Profesor Gareth Inman es el Director de Estrategia de Investigación en el Instituto CRUK Beatson para la Investigación del Cáncer y Profesor de Señalización Celular en el Instituto de Ciencias del Cáncer de la Universidad de Glasgow, Escocia. Sus principales intereses son comprender el papel que desempeñan los miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) en el desarrollo y la progresión del cáncer. Sus estudios se centran en los carcinomas de células escamosas de la piel, la cabeza y el cuello y el páncreas y ahora involucran estos cánceres que surgen en pacientes que viven con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva. Al comprender el papel de TGFβ como promotor e inhibidor del cáncer, el profesor Inman espera desarrollar estrategias para futuras terapias contra el cáncer.

Colaboradores: Dr. Peter Bailey, Dra. Karen Blyth (Glasgow, Escocia, Reino Unido) y Dr Andrew Sur (Universidad Thomas Jefferson, Filadelfia, EE. UU.).

 

Por qué es importante esta investigación:

Los pacientes con RDEB se beneficiarán en última instancia de esta investigación, no solo en el contexto del cáncer, sino que también la propuesta informará potencialmente sobre cómo la señalización de TGFβ contribuye al deterioro gradual de la arquitectura dérmica general. Las terapias con TGFβ están en ensayo clínico y esta propuesta determinará cuándo tendrán utilidad clínica para los pacientes con RDEB. El SCC que surge en otras formas de EB también puede beneficiarse de estos estudios.

Profesor Gareth Inman

 

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Resumen del investigador:

Título de la subvención: Mecanismos de promoción de tumores mediada por TGF-beta en RDEB cSCC.

La epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB) es un trastorno hereditario asociado con ampollas crónicas, heridas y cicatrización excesiva de la piel. Una alta proporción de pacientes con RDEB desarrollan un cáncer de piel llamado carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC), que a menudo es fatal. Las células dentro del cuerpo dependen de señales específicas para sobrevivir y crecer. En el cáncer, estas señales se pierden o se pueden elevar para ayudar al crecimiento y propagación del tumor.

Este grupo de investigación y otros han demostrado recientemente que un sistema de señalización específico, que involucra una molécula llamada factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), está elevado en la piel de las personas con cSCC relacionado con RDEB. Es importante destacar que este grupo ha descubierto que el bloqueo de la señalización activa de TGF-β puede inhibir (detener) el crecimiento de células cancerosas en el 50 % de las muestras de RDEB analizadas. Curiosamente, el bloqueo de la vía de señalización también puede promover el crecimiento de células cancerosas en muestras seleccionadas de RDEB cSCC.

Estas observaciones indican que es fundamental comprender cuándo y cómo funciona TGF-β para promover o suprimir el crecimiento del cáncer en RDEB para permitir la identificación de pacientes que se beneficiarán de la inhibición de esta vía de señalización. En este proyecto, el grupo planea investigar cómo TGF-β promueve el crecimiento del cáncer y, para lograrlo, el grupo tiene como objetivo desarrollar biomarcadores de señalización de TGFβ utilizando in vitro y in vivo ensayos biológicos de última generación (procedimientos utilizados para analizar el comportamiento y la actividad de las moléculas).

Objetivo 1. Comprender las características moleculares (biomarcadores) de cómo se comporta TGFβ en el cáncer de piel RDEB que informarán el uso de una terapia de señalización anti-TGFβ.

Objetivo 2. Comprender el mecanismo de cómo la señalización de TGFβ puede conducir a la migración del cáncer, la invasión y el crecimiento tumoral e identificar objetivos para la terapia (por ejemplo, una proteína o molécula que se puede modificar usando un fármaco o tratamiento para atacar las células cancerosas).

Esta investigación proporcionará la base para una mayor comprensión de la señalización de TGFβ en RDEB y podría identificar nuevos objetivos para el futuro desarrollo de fármacos para tratar los cánceres escamosos. Estas terapias se encuentran en ensayos clínicos en otros tipos de cáncer o ya se encuentran en desarrollo preclínico. El estudio también informará sobre vías de desarrollo terapéutico novedoso.

Investigación anterior financiada por DEBRA sobre la señalización de TGF-β en RDEB cSCC por el profesor Gareth Inman contribuido a esta nueva investigación.

 

Actualización del progreso del investigador:

El factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) es una molécula que impulsa un sistema de señalización que controla una variedad de procesos importantes para el funcionamiento normal de las células. La señalización de TGFβ está involucrada en la iniciación, el desarrollo y la progresión del cáncer, pero también puede suprimir el crecimiento y desarrollo tumoral de una manera dependiente del contexto. Los pacientes con RDEB que sufren de ampollas graves en la piel desarrollan tumores en la piel que progresan rápidamente y son difíciles de tratar, lo que resulta en la muerte de casi el 90 % de los pacientes a la edad de 55 años.

Nosotros y otros hemos descubierto que los pacientes con cáncer RDEB tienen niveles elevados de TGFβ en la piel y los tumores. No está claro si TGFβ está causando el crecimiento de tumores o no en cánceres que surgen en pacientes con RDEB.

Usando células extraídas de pacientes con cáncer RDEB, hemos demostrado que los medicamentos que suprimen la señalización de TGFβ podrían beneficiar a un subconjunto de pacientes con cáncer de piel RDEB donde TGFβ está causando el crecimiento de células tumorales. En un pequeño número de pacientes con RDEB, el TGFβ actúa potencialmente para detener el crecimiento de células tumorales, por lo tanto, el uso de medicamentos para bloquear la señalización de TGFβ en estos pacientes puede ser perjudicial.

Ahora estamos investigando formas de identificar qué pacientes se beneficiarían de terapias dirigidas a la señalización de TGFβ y estamos investigando cómo la señalización de TGFβ promueve el crecimiento del cáncer para permitirnos identificar nuevas estrategias terapéuticas. (Del informe de progreso de 2020).

 

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Crédito de la imagen: Carcinoma de células escamosas, por BruceBlaus. Bajo la licencia Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International.