Este proyecto proporcionará evidencia para la reutilización de dos medicamentos existentes para tratar y reducir la cicatrización en RDEB que conduce a la pérdida y fusión de los dedos y los síntomas que afectan los ojos y otras partes del cuerpo.

El Dr. Daniele Castiglia es Director del Laboratorio de Biología Molecular y Celular del Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS en Roma, Italia. Su investigación tiene como objetivo generar evidencia de que los medicamentos antifibróticos existentes pueden reducir la cicatrización (fibrosis) en RDEB. Los cambios en el gen COL7A1 significan que las personas con RDEB no tienen proteína de colágeno en funcionamiento en la piel. Sin embargo, las diferencias en las cantidades o la actividad de otras proteínas pueden hacer que sus síntomas sean más o menos graves. Si los niveles de estas otras proteínas se pueden alterar con los medicamentos existentes, se pueden reducir las cicatrices que conducen a la pérdida y fusión de los dedos y los síntomas que afectan los ojos y otras partes del cuerpo.

 

Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Dr. Daniele Castiglia
Institución Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS, Italia
Tipo de EB RDEB
Participación del paciente Ninguna
Cantidad de financiación 160,000 € (cofinanciado con DEBRA Austria)
Duración del proyecto 3 años (ampliado por Covid)
Fecha de inicio Diciembre 2018
Identificación interna DEBRA Castilla1

 
Resumen del último progreso:

Las células cicatriciales de la piel (fibroblastos) de pacientes con RDEB se trataron con los dos medicamentos que se estaban estudiando en múltiples pruebas con resultados positivos. Como se esperaba, los medicamentos cambiaron los niveles de proteínas involucradas en la cicatrización y redujeron la cantidad de células que se contraían, así como también redujeron los síntomas de la piel y los ojos de RDEB. in vivo.

Investigadores publicó una reseña de su trabajo sobre la fibrosis cutánea en 2021.

 

Sobre nuestros investigadores:

El Dr. Daniele Castiglia es genetista molecular y director del laboratorio de biología celular y molecular del Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS en Roma. Lleva más de 20 años trabajando en el campo de la EB y otras genodermatosis adquiriendo habilidades específicas relacionadas con las bases moleculares y la correlación genotipo-fenotipo. Su actividad investigadora se centra en los mecanismos celulares y moleculares de las complicaciones de la EB para revelar nuevas dianas para enfoques terapéuticos modificadores de la enfermedad.

 

Por qué es importante esta investigación:

Nuestra propuesta está dirigida a probar el potencial terapéutico de dos fármacos epigenéticos, ya utilizados a nivel clínico en otros trastornos fibróticos.

Dr. Daniele Castiglia

 

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Resumen del investigador:

Título de la subvención: Potencial terapéutico antifibrótico de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) para la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva.

Las observaciones sugieren que los errores genéticos que conducen a la falta de colágeno VII no son la única causa de la gravedad de la enfermedad en la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB). Otros genes, llamados 'genes modificadores' (genes que influyen o cambian la expresión de otro gen), también pueden mejorar o empeorar la enfermedad dependiendo de su actividad. Estos genes modificadores y sus efectos podrían orientarse terapéuticamente (para tratar de encontrar un tratamiento) para reducir los síntomas y, potencialmente, cambiar el curso de la enfermedad. Esto podría hacerse además de apuntar al error genético original.

Los cambios hereditarios o “epigenéticos” son aquellos que modifican la activación de genes sin alterar nuestro ADN o secuencia genética. Pueden ser responsables de las diferencias en los genes modificadores.

Una preocupación importante en la RDEB es la presencia de inflamación y fibrosis progresiva de la piel y las mucosas (cavidad oral, esófago, etc.) que causan problemas graves, como deformidades en manopla (fusión de los dedos), estenosis (estrechamiento del esófago) y Cáncer asociado a EB. Estrechamente relacionado con esto, una proteína llamada TGF-β que activa muchas respuestas celulares, desencadena señales moleculares responsables de la aparición y progresión de la fibrosis cutánea RDEB.

Los hallazgos experimentales indican que los cambios epigenéticos pueden influir en la gravedad de la enfermedad RDEB al alentar a las células hacia la fibrosis cuando la piel está lesionada y esto podría ser un objetivo para el tratamiento. Este grupo descubrió que los medicamentos pequeños que se dirigen a un tipo de cambio epigenético llamado acetilación de histonas (moléculas que afectan la forma en que se pliega el ADN en lugar de su composición genética) pueden reducir la fibrosis RDEB y la actividad de TGF-β.

Esta propuesta tiene como objetivo probar el potencial terapéutico o de tratamiento de dos fármacos “epigenéticos”, ya utilizados clínicamente en otros trastornos fibróticos, para disminuir y retrasar las complicaciones asociadas a la enfermedad en un modelo de laboratorio RDEB.

El ADN (hilo rojo) se envuelve alrededor de las histonas (cuentas azules). El ADN compactado se asocia con genes inactivos mientras que una modificación de histonas, llamada acetilación (Ac), permite que el ADN esté menos condensado, un estado que suele favorecer la activación de genes. Al inhibir las histonas desacetilasas (HDAC), los fármacos epigenéticos, como el givinostat y el ácido valproico, favorecen un aumento de la acetilación de las histonas, favoreciendo así la expresión génica. Pueden activarse genes modificadores con efectos antifibróticos.

El grupo investigará la capacidad de estos "epidrugs" para modular la expresión génica para ayudar a contrarrestar la fibrosis en la piel RDEB. Los dos medicamentos que se probarán en esta investigación son givinostat, un inhibidor de la desacetilación de histonas (HDACi) que se encuentra en ensayos clínicos para varias afecciones, y un medicamento aprobado llamado ácido valproico que tiene licencia para otras afecciones médicas, ambas conocidas tener efectos antifibróticos demostrados en investigaciones previas. Se espera que los resultados de esta investigación conduzcan a más ensayos clínicos que posiblemente reutilicen o reutilicen medicamentos para contrarrestar la fibrosis RDEB y los problemas asociados con ella.

 

Actualización del progreso del investigador:

Muchas observaciones atestiguan que la cantidad de colágeno VII no es la única causa de la gravedad de la enfermedad en pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB); otros genes, llamados genes modificadores, pueden mejorar o empeorar las manifestaciones de la enfermedad según sean más o menos activos. Por lo tanto, los genes modificadores y sus efectos podrían orientarse terapéuticamente para reducir los síntomas y mejorar el curso de la enfermedad.

Una preocupación importante en la RDEB es la presencia de inflamación y fibrosis progresiva (induración) de la piel y las mucosas (cavidad oral, esófago, etc.) que provocan manifestaciones graves de la enfermedad, como deformidades en manopla, estenosis y cáncer. TGF-β, una proteína que activa muchas respuestas celulares, desencadena señales moleculares responsables del inicio y la progresión de la fibrosis cutánea RDEB.

Los cambios hereditarios que modifican la activación de los genes sin alterar nuestra secuencia de ADN se conocen como cambios epigenéticos. Pueden ser responsables de las diferencias en los genes modificadores y en las manifestaciones clínicas en los individuos con RDEB.

Descubrimos que los medicamentos pequeños dirigidos a un cambio epigenético importante, la acetilación de histonas, pueden reducir la fibrosis de fibroblastos RDEB y la actividad de TGF-β.

Nuestra propuesta tiene como objetivo probar el potencial terapéutico de dos fármacos epigenéticos, ya utilizados a nivel clínico en otros trastornos fibróticos, para disminuir y retrasar las manifestaciones de la enfermedad de un modelo RDEB. Descubrimos que uno de los dos medicamentos es capaz de contrarrestar la fibrosis de la piel y la progresión de la enfermedad al reducir las manifestaciones graves, como la pérdida de dedos y la cicatrización de la córnea. Se están realizando estudios para explorar los efectos moleculares y celulares de la administración de fármacos. (Del informe de progreso de 2022).

 

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Crédito de la imagen: Luong LD SA F2, adaptado de Luong, P. Principios básicos de genética, sitio web de Connexions. [http://cnx.org/content/m26565/1.1/] (2009). Licenciado bajo la licencia Creative Commons Attribution 3.0.