Investigación que podría conducir a la identificación de futuros tratamientos para reducir algunos de los síntomas debilitantes de RDEB que son causados ​​por cicatrices crónicas.


La Dra. Giovanna Zambruno trabaja en el Hospital Infantil Bambino Gesù de Roma, Italia, en epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB). Algunos síntomas de RDEB pueden ser causados ​​por células de la piel que producen más tejido cicatricial (fibrosis) de lo esperado porque se rompen los controles habituales que previenen esto. Este trabajo es para comprender algunos de esos mecanismos de control para ver si podrían ser el objetivo de futuros tratamientos que podrían reducir los síntomas en RDEB que se deben a la cicatrización.  

 

Contenido:

 

Sobre nuestra financiación:

líder de investigación Prof. Giovanna Zambruno
Institución Hospital Infantil Bambino Gesù (IRCCS), Roma, Italia
Tipo de EB RDEB
Participación del paciente Ninguno. Este es un trabajo preclínico en células cultivadas en el laboratorio.
Cantidad de financiación 196,500 € cofinanciado con DEBRA Austria
Duración del proyecto 3 años
Fecha de inicio Marzo 2020
Identificación interna DEBRA Zambruno2

 

Resumen del último progreso:

Las células de la piel (fibroblastos) de personas con RDEB se están cultivando en el laboratorio y se están investigando los niveles y tipos de moléculas llamadas microARN que producen. El papel de estas moléculas en el control de la cicatrización (fibrosis) puede convertirlas en objetivos para las terapias de EB. Se han elegido cuatro moléculas de microARN para estudios posteriores porque están presentes en niveles mucho más altos (tres de los cuatro) o más bajos en células de personas con RDEB. Se ha demostrado que afectan los procesos de fibrosis e inflamación.

Por otra parte, se ha demostrado que un fármaco que se está desarrollando para tratar el cáncer es una terapia potencial para reducir la cicatrización en RDEB.

Esta infografía, proporcionada por el investigador en 2022, ilustra el trabajo en curso:

 

 

Sobre nuestros investigadores:

Prof. Giovanna Zambruno (derecha) con el Dr. Angelo Giuseppe Condorelli en la sala de cultivo celular del Hospital Infantil Bambino Gesù. El Dr. Condorelli es el investigador postdoctoral a cargo del proyecto en el día a día del laboratorio.

Líder de investigación: Dra. Giovanna Zambruno, Consultora, Hospital Infantil Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia
La Dra. Zambruno se graduó en Medicina en la Universidad de Pavía, Italia (1982) y completó su residencia en Dermatología y Venereología en 1985 en la misma Universidad. Después de una beca de investigación en el Laboratorio de Investigación Dermatológica e Inmunológica del INSERM y en el Departamento de Dermatología de la Universidad Claude Bernard, Lyon, Francia (1985-1986), se convirtió en miembro del personal del Departamento de Dermatología de la Universidad de Módena, donde estableció su primer grupo de investigación. En 1995 se trasladó al Istituto Dermopatico dell'Immacolata (IDI), donde fue Directora del Laboratorio de Biología Molecular y Celular (1995-2015) y luego Directora Científica (2017-2018). Actualmente es consultora en el Hospital Infantil Bambino Gesù de Roma, donde colabora con las Unidades de Patología y Dermatología y la División de Investigación en Genética y Enfermedades Raras. Durante los últimos 25 años su actividad clínica e investigadora se ha centrado en las enfermedades raras de la piel, en particular la epidermólisis ampollosa hereditaria. Es autora de más de 270 publicaciones en revistas revisadas por pares, 80 de las cuales sobre epidermólisis ampollosa.

Co-investigadores: Dra. Teresa Odorisio, Laboratorio de Biología Molecular y Celular, IDI-IRCCS, Roma, Italia
Colaborador: Profesora Leena Bruckner-Tuderman, Universitätsklinikum Freiburg – Hautklinik, Alemania

 

Por qué es importante esta investigación:

La fibrosis provocada por lesiones e inflamación es una característica constante y progresiva en RDEB. Es responsable de la formación de manos en manopla, contracturas de las extremidades y estenosis de la mucosa, y está implicado en el desarrollo de carcinoma de células escamosas de piel temprano y agresivo. Contrarrestar la fibrosis representa una estrategia para mejorar el curso de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes. Por primera vez, nuestros análisis investigarán los niveles de expresión de una gran cantidad de miARN y su papel funcional en la fibrosis RDEB. El análisis de miARN será el punto de partida para identificar y desentrañar nuevos objetivos/vías farmacoactivos para futuras estrategias terapéuticas antifibróticas innovadoras.

Dra. Giovanna Zambruno

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Resumen del investigador:

Título de la subvención: MicroARN en la fibrosis ampollosa de la epidermólisis distrófica: perfiles de expresión, actividad y perspectivas terapéuticas

Nuestro ADN está formado por genes que almacenan la información para construir proteínas que forman nuestro cuerpo. Las instrucciones del ADN se transcriben en moléculas de ARN llamadas ARN mensajeros (ARNm), que sirven para producir estas proteínas (traducción). Sin embargo, algunos ARN, llamados ARN no codificantes, no se traducen en proteínas sino que regulan la cantidad de proteínas producidas. Los microARN (miARN) son ARN no codificantes que bloquean la producción de proteínas al interactuar con ARNm específicos. Los miARN son reguladores clave de todos los procesos biológicos y su función anormal contribuye a muchas enfermedades, incluidos los trastornos cutáneos fibróticos (cicatriciales).

En la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB), la formación continua de ampollas conduce a una fibrosis grave que desempeña un papel importante en el desarrollo de las complicaciones más graves de la enfermedad. Nuestro grupo ha observado que algunos miRNAs son más abundantes en fibroblastos de pacientes con RDEB (RDEBFs) y ejercen una actividad pro-fibrótica in vitro. Sobre la base de estos estudios preliminares, el presente proyecto tiene como objetivo identificar miARN adicionales desregulados en RDEBF y caracterizar su papel en procesos fibróticos clave, como la producción y liberación de moléculas profibróticas importantes (por ejemplo, el factor de crecimiento transformante-b1) y la dermis. (piel) endurecimiento. Este estudio contribuirá a ampliar el conocimiento sobre los mecanismos patogénicos de las enfermedades y a identificar nuevos miARN y objetivos de miARN como objetivos potenciales para terapias innovadoras para limitar la fibrosis.

 

Actualización del progreso del investigador:

Nuestro ADN está formado por genes que almacenan la información para construir las proteínas que forman nuestro cuerpo. Las instrucciones del ADN se transcriben en moléculas de ARN llamadas ARN mensajeros (ARNm), que sirven para producir proteínas. Sin embargo, una familia de pequeños ARN, llamados microARN, no se convierten en proteínas sino que regulan la cantidad de proteínas producidas. Los microARN bloquean la producción de proteínas al interactuar con ARNm específicos, definidos como objetivos de microARN. Los microARN son reguladores clave de todos los procesos biológicos y su mal funcionamiento contribuye a muchas enfermedades, incluida la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva (RDEB) y sus graves complicaciones clínicas, como la inflamación de la piel, la fibrosis y el desarrollo de cáncer.

En los tejidos fibróticos, los fibroblastos producen cantidades excesivas de proteínas "fibróticas", principalmente colágenos, que se depositan fuera de las células y muestran una mayor capacidad para contraer el tejido que los rodea, lo que provoca rigidez y disfunción del tejido. Nuestro estudio anterior mostró que un microARN llamado miR-145-5p es más abundante en fibroblastos de pacientes con RDEB y demostró su papel en los procesos fibróticos. En este proyecto evaluamos la abundancia de cientos de microARN a la vez y comenzamos a explorar sus funciones. Identificamos un grupo de 36 microARNs desregulados en fibroblastos RDEB (es decir, moléculas al menos dos veces más o menos abundantes con respecto a las células de donantes sanos). A partir de entonces, seleccionamos para futuras investigaciones cuatro microARN, presentes en cantidades aumentadas o reducidas en las células RDEB en comparación con los controles. Observamos que la modulación farmacológica de estos microARN es capaz de contrarrestar la producción de proteínas fibróticas típicas por parte de los fibroblastos RDEB.

Paralelamente, profundizamos nuestros estudios sobre un mecanismo molecular recientemente identificado implicado en la fibrosis RDEB, denominado vía Notch. Una vía celular consta de una serie de acciones bien organizadas impulsadas por moléculas específicas (llamadas miembros de la vía), que provocan diferentes eventos biológicos, como la división celular, el movimiento o la fibrosis. Nuestros estudios revelaron que la inhibición de la vía de Notch por diferentes enfoques, incluidos los fármacos disponibles en el mercado pero utilizados hasta la fecha para tratar enfermedades diferentes de la RDEB, atenúa notablemente varios rasgos profibróticos en las células de la RDEB. En detalle, los fibroblastos RDEB tratados con moléculas específicas que reducen la actividad de Notch exhiben una capacidad reducida i) para contraer geles de colágeno (que representan un modelo de la capacidad de los fibroblastos para encoger el tejido circundante), ii) para depositar proteínas "fibrosas" (colágenos) fuera de la célula, iii) para secretar la molécula fibrótica más importante, es decir, el factor de crecimiento transformante beta1, iv) para moverse y proliferar, y (v) para producir una amplia gama de moléculas que suelen ser abundantes en los tejidos fibróticos. En conjunto, nuestros datos respaldan la relevancia biológica de la vía Notch en los procesos patológicos relacionados con RDEB y su inhibición como diana terapéutica innovadora para contrarrestar la fibrosis cutánea. (Del informe de progreso de 2022).

 

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